针对VEGF的D-肽化合物制造技术

提供了特异性结合到VEGF的D

【技术实现步骤摘要】
针对VEGF的D
‑
肽化合物
[0001]本申请是申请日为2020年3月20日、申请号为202080038052.1、名 称为“针对VEGF的D
‑
肽化合物”的专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2019年3月22日提交的美国临时专利申请第62/822,241 号和2019年6月24日提交的美国临时专利申请第62/865,469号的权益， 所述申请以全文引用的方式并入本文中。


技术介绍

[0004]血管内皮细胞生长因子(VEGF
‑
A)是正常和异常或病理性血管生成的 关键调控子。除了作为血管生成和血小管生成(vasculogenesis)中的血管 生成因子外，VEGF还是一种多效生长因子，在其它生理过程，例如内皮 细胞存活、血管通透性和血管舒张、单核细胞趋化性和钙内流中展现多种 生物效应。血管生成是重要的细胞事件，其中血管内皮细胞增殖以从现有 血管网形成新血管。血管生成与多种病症的发病机制有关联，所述病症例 如肿瘤、增生性视网膜病变、年龄相关黄斑变性(AMD)、类风湿性关节 炎(RA)和银屑病。血管生成对于大多数原发性肿瘤的生长和其在多种癌 症中的后续转移至关重要。
[0005]在患有糖尿病和其它局部缺血相关视网膜病变的患者中，眼液中 VEGF
‑
A的浓度与存在血管活跃增殖有关。此外，在患有AMD的患者中， VEGF位于脉络膜新生血管膜中。干性AMD发生在湿性AMD之前，干性 AMD的特征为视网膜下出现黄白色沉积物，以及视网膜组织不同程度的薄 化和功能障碍，不过缺乏任何异常的新血管生长。当新且异常的血管侵入 视网膜时，干性AMD转变为湿性AMD。此异常新血管生长称作脉络膜血 管新生(choroidal neovascularization，CNV)。抗VEGF
‑
A药物用于治疗湿 性AMD。
[0006]VEGF
‑
A靶向疗法用于治疗多种癌症。然而，在一些情况下，患者最 终会对此类疗法产生抗性。目前，靶向VEGF
‑
A和一个多个额外癌症目标 的组合疗法受到关注，例如程序性细胞死亡蛋白1(PD
‑
1)或程序性死亡 配位体1(PD
‑
L1)。举例来说，使用贝伐单抗(bevacizumab)和阿特珠单 抗(atezolizumab)靶向VEGF
‑
A和PD
‑
L1的组合疗法在PD
‑
L1阳性转移 性肾细胞癌患者中显示出疾病进展或死亡的风险降低。
[0007]对于基础生物学研究和治疗学与诊断学的发展两者来说，操纵例如 VEGF
‑
A的蛋白质的相互作用的能力受到关注。蛋白质配位体可形成与目 标分子具有多个接触的大结合表面，其引起具有高特异性和亲和力的结合 事件。举例来说，抗体是一类产生针对各种目标蛋白的特异性且紧密结合 的配位体的蛋白质。另外，Mandal等人(“通过外消旋晶体学进行的异手 性{D
‑
蛋白拮抗剂外加VEGF}蛋白质复合物的化学合成和X射线结构 (Chemical synthesis and X
‑
ray structure of a heterochiral{D
‑
protein antagonistplus VEGF}protein complex by racemic crystallography)”,美国国家科学院 院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)109,14779
‑
14784(2012))和Uppalapati 等人
(“VEGF
‑
A的强效D
‑
蛋白拮抗剂在活体内不具有免疫原性，代谢稳定 且循环时间较长(A potent D
‑
protein antagonist of VEGF
‑
A isnonimmunogenic,metabolically stable and longer
‑
circulating in vivo)”,ACS 化学生物学(ACS Chem Biol)(2016))描述了VEGF
‑
A的D
‑
蛋白拮抗剂。 由于所关注目标分子的多样性和蛋白质配位体的结合特性，因此具有适用 功能的结合蛋白的制备受到关注。

技术实现思路

[0008]提供了与血管内皮细胞生长因子(VEGF)特异性结合的D
‑
肽化合物。 本专利技术化合物可包括VEGF
‑
A结合GA结构域。本专利技术化合物可包括 VEGF
‑
A结合Z结构域基序。还提供了多价化合物，其包括经由连接组分 连接的两个或更多个本专利技术D
‑
肽结构域。多价(例如，二价、三价、四价 等)D
‑
肽化合物可包括与目标蛋白上不同结合位点特异性结合的多个相异 的结构域，以提供与VEGF目标蛋白的高亲和力结合和针对VEGF目标蛋 白的强效活性。还提供了用于所述多价化合物的D
‑
肽GA和Z结构域，所 述多肽具有用于与VEGF(例如，VEGF
‑
A)特异性结合的特异性决定基序 (SDM)。由于所述目标蛋白为同二聚的(例如，VEGF
‑
A)，因此所述D
‑ꢀ
肽化合物可类似地为二聚的，且包括多价(例如，二价)D
‑
肽化合物的二 聚体。本专利技术D
‑
肽化合物用于需要与VEGF
‑
A目标特异性结合的多种应用。 提供了化合物的使用方法，包括用于治疗与受试者中VEGF相关或与受试 者中血管生成相关的疾病或病况的方法，例如用于治疗受试者的年龄相关 黄斑变性(AMD)或癌症的方法。
附图说明
[0009]图1显示了与VEGF
‑
A(空间填充图)复合的示例性化合物1.1.1(c21a) (白色杆状图)的X射线晶体结构的视图。VEGF
‑
A的结合位点残基以粉红 色描绘。VEGF
‑
A(8
‑
109)结合位点残基以粗体指示：
[0010]图2显示了与VEGF
‑
A(空间填充图)复合的示例性化合物1.1.1(c21a) (白色杆状图)的X射线晶体结构的重叠图，示例性化合物与如Mandal等 人(美国国家科学院院刊109,14779
‑
14784(2012))描述的D
‑
蛋白拮抗剂 的结构(洋红色杆状图)重叠。VEGF
‑
A的结合位点残基以粉红色描绘。 结构显示化合物1.1.1(c21a)与Mandal等人的化合物在相同拮抗剂位点结 合。
[0011]图3A
‑
3B显示了L
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的D
‑
肽化合物：或其药学上可接受的盐，其中p1和p2各自独立地为1或2。2.根据权利要求1所述的D
‑
肽化合物，其中在式(I)中，连接SEQ ID NO:119的k7氨基酸残基和SEQ ID NO:113的k
19
氨基酸残基的连接子具有下式：3.根据权利要求1所述的D
‑
肽化合物，其中在式(I)中，连接SEQ ID NO:119的k7氨基酸残基和SEQ ID NO:113的k
19
氨基酸残基的连接子具有下式：4.一种药物组合物，其包含：根据权利要求1至3中任一项所述的D
‑
肽化合物，或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于治疗眼部疾病或病况。6.一种治疗或预防受试者的与血管生成相关的疾病或病况的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的D
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：多伦多大学理事会，
类型：发明
国别省市：