抗干细胞因子抗体及其使用方法技术

本公开涉及与干细胞因子(SCF)结合的抗体及其抗原结合片段。所述抗体及其抗原结合片段与SCF248特异性结合。本公开还涉及用于制备抗体的方法，并且涉及使用所述抗体的方法，包括治疗炎性和/或纤维化疾病和病症的方法。治疗炎性和/或纤维化疾病和病症的方法。治疗炎性和/或纤维化疾病和病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗干细胞因子抗体及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年9月16日提交的美国临时申请第62/900,927号的优先权，其全部内容在此通过引用并入。


[0003]本专利技术涉及与干细胞因子(SCF)及其特定部分结合的抗体及其抗原结合片段，并且涉及使用这些抗体和抗原结合片段的方法。
[0004]以电子方式提交的文本文件的描述
[0005]随本文以电子方式提交的文本文件的内容通过引用整体并入本文：序列表的计算机可读格式副本(文件名：OPSL_001_01WO_SeqLi st_ST25，记录日期：2020年9月16日，文件大小：58kb)。

技术介绍

[0006]炎性疾病是全世界发病率和死亡率的主要原因。一些类型的慢性炎症可导致纤维化，所述纤维化是作为修复或反应过程的器官或组织中过量纤维结缔组织的形成或发展，与作为器官或组织的正常组分的纤维组织的形成相反。慢性炎症以及纤维化可影响几乎所有的组织和器官系统，并且纤维化组织重塑可影响癌症转移并加速移植接受者中的慢性移植排斥反应。
[0007]干细胞因子(SCF)及其受体c
‑
Kit是维持慢性炎症和纤维化疾病的重要因子(El
‑
Koraie等人,Kidney Int.60:167(2001)；Powell等人,Am.J.Physiol.289:G2(2005)；El Kossi等人,Am.J.Kidney Dis.41:785(2003)；Powell等人,Am.J.Physiol.277:C183(1999)Ding等人J Pathol.2013年6月；230(2):205
‑
14.,Berlin等人Lab Invest.2006年6月；86(6):557
‑
65,Rasky等人Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2020年1月1；318(1):L200
‑
L211)。c
‑
Kit是存在于许多细胞类型中的III型受体
‑
酪氨酸激酶(Orr
‑
Urtreger等人,Develop ment 109:911(1990))。免疫细胞(如肥大细胞、嗜酸性粒细胞和先天淋巴样细胞2和3(ILC2和ILC3))都是c
‑
Kit+细胞，其可以驱动慢性炎症过程，这取决于所涉及的疾病和器官。在炎症反应开始时，包括SCF的各种介质活化c
‑
Kit+免疫细胞，其又产生使成纤维细胞变成活化的肌成纤维细胞的细胞因子。肌成纤维细胞分泌细胞外基质蛋白、胶原和纤连蛋白，从而引起组织纤维化。活化的肌成纤维细胞、活化的上皮细胞、内皮细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、单核细胞及其他细胞也在细胞表面上表达SCF，其活化更多的c
‑
Kit+免疫细胞，从而引起更多的细胞因子释放并维持炎症。
[0008]本领域需要更有效和更特异性的炎性疾病治疗。本专利技术解决了这种及其他需要。

技术实现思路

[0009]在一个方面，本公开提供了与干细胞因子(SCF)特异性结合的抗体及其片段。在一些实施方案中，抗体及其片段特异性结合SCF同种型SCF248。在一些实施方案中，抗体及其
片段包含重链互补决定区(CDR)，其中重链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO:1、2和3。在一些实施方案中，抗体及其片段包含轻链CDR，其中轻链CDR1、CDR2和CDR3分别包含SEQ ID NO:4、5和6。在一些实施方案中，抗体及其片段包含分别包含SEQ ID NO:1、37和3的重链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，抗体及其片段包含重链可变区，所述重链可变区与选自由SEQ ID NO:7、8、9、10、11和12组成的组的序列包含至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性。在一些实施方案中，抗体及其片段包含轻链可变区，所述轻链可变区与选自由SEQ ID NO:13、14、15、16和17组成的组的序列包含至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性。在一些实施方案中，抗体及其片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含选自SEQ ID NO:7、8、9、10、11和12组成的组的氨基酸序列，所述轻链可变区包含选自SEQ ID NO:13、14、15、16和17组成的组的氨基酸序列。
[0010]在一些实施方案中，抗体或其片段包含根据SEQ ID NO:7的重链可变区氨基酸序列和根据SEQ ID NO:16的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，如权利要求1所述的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含根据SEQ ID NO:8的重链可变区氨基酸序列和根据SEQ ID NO:16的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或其片段包含根据SEQ ID NO:9的重链可变区氨基酸序列和根据SEQ ID NO:16的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或其片段包含根据SEQ ID NO:10的重链可变区氨基酸序列和根据SEQ ID NO:16的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或其片段包含根据SEQ ID NO:11的重链可变区氨基酸序列和根据SEQ ID NO:16的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或其片段包含根据SEQ ID NO:12的重链可变区氨基酸序列和根据SEQ ID NO:16的轻链可变区氨基酸序列。
[0011]在一些实施方案中，抗体或其片段为人源化的。在一些实施方案中，抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体包含人IgG1结构域或人IgG4结构域。在一些实施方案中，抗体是抗原结合片段，其中所述片段选自Fab、F(ab
′
)2、Fab
′
、scFv和单结构域抗体(sdAb)。
[0012]在一些实施方案中，抗体或其片段阻断SCF(例如SCF248)与c
‑
Kit之间的相互作用。在一些实施方案中，抗体与SCF248特异性结合。在一些实施方案中，抗体不结合SCF220。在一些实施方案中，抗体通过引起SCF的内化防止SCF248与c
‑
kit的相互作用，从而使其在细胞表面上不可用。
[0013]在一个方面，本公开提供了药物组合物，其包含本文提供的抗体或其片段。在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0014]在一些实施方案中，本公开提供了分离的核酸分子，其编码本文提供的抗体或其片段。在一些实施方案中，本公开提供了一种表达载体，其包含编码抗体或其片段的核酸。在一些实施方案中，本公开提供了一种重组宿主细胞，其包含表达载体。
[0015]在一个方面，本公开提供了用于制备与干细胞因子同种型248(SCF248)特异性结合的抗体的方法，所述方法包括用包含SEQ ID NO:30(ASSLRNDS本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种与干细胞因子(SCF)特异性结合的抗体或其片段，其中所述抗体包含分别包含SEQ ID NO:1、2和3的重链CDR1、CDR2和CDR3。2.如权利要求1所述的抗体或其片段，其中所述抗体还包含分别包含SEQ ID NO:4、5和6的轻链CDR1、CDR2和CDR3。3.如权利要求1或权利要求2所述的抗体或其片段，其中所述抗体包含与选自SEQ ID NO:7、8、9、10和11的序列具有至少80％同一性的重链可变区。4.如权利要求3所述的抗体或其片段，其中所述抗体包含与选自SEQ ID NO:7、8、9、10和11的序列具有至少90％同一性的重链可变区。5.如权利要求1或权利要求2所述的抗体或其片段，其中所述抗体包含与选自SEQ ID NO:13、14、15和16的序列具有至少80％同一性的轻链可变区。6.如权利要求5所述的抗体或其片段，其中所述抗体包含与选自SEQ ID NO:13、14、15和16的序列具有至少90％同一性的轻链可变区。7.如权利要求1所述的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含选自SEQ ID NO:7、8、9、10和11的重链可变区氨基酸序列；和选自SEQ ID NO:13、14、15和16的轻链可变区氨基酸序列。8.如权利要求1所述的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含根据SEQ ID NO:7的重链可变区氨基酸序列和根据SEQ ID NO: 16的轻链可变区氨基酸序列。9.如权利要求1所述的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含根据SEQ ID NO:8的重链可变区氨基酸序列和根据SEQ ID NO:16的轻链可变区氨基酸序列。10.如权利要求1所述的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含根据SEQ ID NO:9的重链可变区氨基酸序列和根据SEQ ID NO:16的轻链可变区氨基酸序列。11.如权利要求1所述的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含根据SEQ ID NO:10的重链可变区氨基酸序列和根据SEQ ID NO:16的轻链可变区氨基酸序列。12.如权利要求1所述的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段包含根据SEQ ID NO:11的重链可变区氨基酸序列和根据SEQ ID NO:16的轻链可变区氨基酸序列。13.如权利要求1或2所述的抗体或其片段，其中所述抗体是人源化的。14.如权利要求1至13中任一项所述的抗体或其片段，其中所述抗体是单克隆抗体。15.如权利要求14所述的抗体，其中所述抗体包含人IgG4结构域。16.如权利要求15所述的抗体，其中所述IgG4结构域包含氨基酸残基241处的S241P突变和氨基酸残基248处的L248E突变，其中所述残基的编号是Kabat编号系统的编号。17.如权利要求14至16中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含根据SEQ ID NO:42的重链和根据SEQ ID NO:49的轻链。18.如权利要求14至16中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含根据SEQ ID NO:43的重链和根据SEQ ID NO:49的轻链。19.如权利要求1至18中任一项所述的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段阻断SCF与c
‑
Kit之间的相互作用。20.如权利要求1至18中任一项所述的抗体或其片段，其中所述抗体或其片段引起SCF的内化。21.根据权利要求1至20中任一项所述的抗体或其片段，其中所述抗体与SCF248特异性
结合。22.如权利要求1至21中任一项所述的抗体或其片段，其中所述抗体不结合SCF220。23.如权利要求1至14或17至22中任一项所述的抗体或其片段，其中所述片段选自Fab、F(ab
′
)2、Fab
′
、scFv和单结构域抗体(sdAb)。24.一种分离的核酸分子，其编码如权利要求1至23中任一项所述的抗体或其片段。25.一种表达载体，其包含编码如权利要求1至23中任一项所述的抗体或其片段的核酸区段。26.一种重组宿主细胞，其包含如权利要求25所述的表达载体。27.一种用于制备与干细胞因子同种型248(SCF248)特异性结合的抗体的方法，所述方法包括用包含SEQ ID NO:30的肽或其片段免疫宿主动物，并且从所述免疫的宿主动物获得抗体。28.如权利要求27所述的方法，其中所述片段包含至少5个氨基酸。29.如权利要求27所述的方法，其中所述片段包含至少10个氨基酸。30.如权利要求27所述的方法，其中所述肽由SEQ ID NO:30组成。31.如权利要求27所述的方法，其中所述肽包含至少5个氨基酸，并且其中所述肽的N端氨基酸是SEQ ID NO:30的位置1处的丙氨酸。32.如权利要求31所述的方法，其中所述肽包含至少10个氨基酸。33.如权利要求27至32中任一项所述的方法，其中来自所述免疫的宿主动物的所述抗体获自从所述宿主动物分离的免疫细胞。34.如权利要求33所述的方法，其还包括使用免疫细胞产生杂交瘤。35.一种通过根据权利要求27至34中任一项所述的方法制备的抗体，其中所述抗体与SCF248特异性结合。36.一种用于抑制有需要的受试者中的慢性炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至23中任一项所述的抗体或其片段。37.一种用于抑制有需要的受试者中的纤维化的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至23中任一项所述的抗体或其片段。38.一种用于治疗有需要的受试者中的慢性炎性疾病或纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：奥普西迪奥有限责任公司，
类型：发明
国别省市：