【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含聚肌氨酸的RNA颗粒
[0001]本公开内容涉及用于在施用之后,特别是在肠胃外施用例如静脉内、肌内、皮下或瘤内施用之后将RNA递送至靶组织的RNA颗粒,以及包含这样的RNA颗粒的组合物。在一个实施方案中,所述RNA颗粒包含单链RNA,例如编码目的肽或蛋白质(例如药物活性肽或蛋白质)的mRNA。RNA被靶组织的细胞吸收,并且RNA被翻译成可表现出其生理活性的编码的肽或蛋白质。
技术介绍
[0002]使用RNA将外来遗传信息递送到靶细胞中提供了DNA的有吸引力的替代方案。使用RNA的优点包括瞬时表达和非转化特征。RNA不需要进入细胞核以进行表达,而且此外RNA不会整合到宿主基因组中,从而消除肿瘤发生的风险。
[0003]可使用不同的递送载剂,主要基于与RNA一起形成纳米粒的阳离子聚合物或脂质将RNA递送至对象。纳米粒旨在保护RNA免于降解,使得能够将RNA递送至靶位点并促进细胞吸收和靶细胞的加工。对于递送效力,除分子组成之外,参数如颗粒尺寸、电荷或与分子部分(例如聚乙二醇(PEG)或配体)的接枝也发挥作用。可考虑与PEG接枝来降低血清相互作用,提高血清稳定性并延长循环时间,这可有助于某些靶向方法。在靶位点与受体结合的配体可帮助提高靶向效力。此外,聚乙二醇化(PEGylation)可用于颗粒工程化。例如,如果通过将RNA的水相与脂质的有机相混合来制造脂质纳米粒(Lipid Nanoparticle,LNP),则在脂质混合物中需要一定分数的PEG
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缀合的脂质,否则在混合步骤期间颗粒聚集。已表明 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.包含多个RNA颗粒的组合物,其中每个颗粒包含:(i)RNA;以及(ii)与RNA缔合以形成RNA颗粒的一种或更多种组分,其中聚肌氨酸与所述一种或更多种组分中的至少一种缀合。2.权利要求1所述的组合物,其中所述RNA颗粒是非病毒RNA颗粒。3.权利要求1或2所述的组合物,其中与RNA缔合以形成颗粒的所述一种或更多种组分包含一种或更多种聚合物。4.权利要求1至3中任一项所述的组合物,其中所述一种或更多种聚合物包含阳离子聚合物。5.权利要求4所述的组合物,其中所述阳离子聚合物是含胺聚合物。6.权利要求3至5中任一项所述的组合物,其中所述一种或更多种聚合物包含选自以下的一种或更多种聚合物:聚
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L
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赖氨酸、聚酰胺
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胺、聚乙烯亚胺、壳聚糖和聚(β
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氨基酯)。7.权利要求1或2所述的组合物,其中与RNA缔合以形成颗粒的所述一种或更多种组分包含一种或更多种脂质或类脂质物质。8.权利要求7所述的组合物,其中所述一种或更多种脂质或类脂质物质包含阳离子脂质或类脂质物质或者阳离子可电离脂质或类脂质物质。9.权利要求8所述的组合物,其中所述阳离子可电离脂质或类脂质物质仅在酸性pH下带正电荷并且在生理pH下不保持阳离子性。10.权利要求8或9所述的组合物,其中所述一种或更多种脂质或类脂质物质包含一种或更多种另外的脂质或类脂质物质。11.权利要求10所述的组合物,其中所述聚肌氨酸与所述一种或更多种另外的脂质或类脂质物质中的至少一种缀合。12.包含多个RNA
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脂质颗粒的组合物,其中每个颗粒包含:(a)RNA;(b)阳离子脂质或类脂质物质或者阳离子可电离脂质或类脂质物质;以及(c)聚肌氨酸
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脂质缀合物或聚肌氨酸与类脂质物质的缀合物。13.权利要求12所述的组合物,其中每个颗粒还包含:(d)非阳离子脂质或类脂质物质。14.权利要求1至13中任一项所述的组合物,其中所述颗粒不包含聚乙二醇
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脂质缀合物或聚乙二醇与类脂质物质的缀合物,并且优选地不包含聚乙二醇。15.权利要求12至14中任一项所述的组合物,其中所述阳离子脂质或类脂质物质或者阳离子可电离脂质或类脂质物质占所述颗粒中存在的总脂质和类脂质物质的约20mol%至约80mol%。16.权利要求13至15中任一项所述的组合物,其中所述非阳离子脂质或类脂质物质占所述颗粒中存在的总脂质和类脂质物质的约0mol%至约80mol%。17.权利要求12至16中任一项所述的组合物,其中所述聚肌氨酸
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脂质缀合物或聚肌氨酸与类脂质物质的缀合物占所述颗粒中存在的总脂质和类脂质物质的约0.25mol%至约50mol%。
18.权利要求1至17中任一项所述的组合物,其中所述RNA是mRNA。19.权利要求8至18中任一项所述的组合物,其中所述阳离子脂质或类脂质物质或者阳离子可电离脂质或类脂质物质包含:BNT9、N,N
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二甲基
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2,3
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二油烯基氧基)丙胺(DODMA)、N,N
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二油烯基
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N,N
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二甲基氯化铵(DODAC)、N,N
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二硬脂基
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N,N
‑
二甲基溴化铵(DDAB)、N
‑
(1
‑
(2,3
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二油酰基氧基)丙基)
‑
N,N,N
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三甲基氯化铵(DOTAP)、N
‑
(1
‑
(2,3
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二油烯基氧基)丙基)
‑
N,N,N
‑
三甲基氯化铵(DOTMA)、1,2
‑
二亚油基氧基
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙烷(DLinDMA)、1,2
‑
二亚麻基氧基
‑
N,N
‑
二甲基氨基丙烷(DLenDMA)、2,2
‑
二亚油基
‑4‑
(2
‑
二甲基氨基乙基)
‑
[1,3]
‑
二氧戊环(DLin
‑
KC2
‑
DMA)、2,2
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二亚油基
‑4‑
二甲基氨基甲基
‑
[1,3]
‑
二氧戊环(DLin
‑
K
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DMA),或其混合物。20.权利要求13至19中任一项所述的组合物,其中所述非阳离子脂质或类脂质物质包含磷脂。21.权利要求13至20中任一项所述的组合物,其中所述非阳离子脂质或类脂质物质包含胆固醇或胆固醇衍生物。22.权利要求13至21中任一项所述的组合物,其中所述非阳离子脂质或类脂质物质包含磷脂与胆固醇或胆固醇衍生物的混合物。23.权利要求20至22中任一项所述的组合物,其中所述磷脂选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC),或其混合物。24.权利要求13至23中任一项所述的组合物,其中所述非阳离子脂质或类脂质物质包含DSPC与胆固醇、DOPC与胆固醇、或DPPC与胆固醇的混合物。25.包含多个RNA
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脂质颗粒的组合物,其中每个颗粒包含:(a)RNA;(b)BNT9;以及(c)聚肌氨酸
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脂质缀合物或聚肌氨酸与类脂质物质的缀合物。26.权利要求25所述的组合物,其中每个颗粒还包含:(d)非阳离子脂质或类脂质物质。27.权利要求25或26所述的组合物,其中所述颗粒不包含聚乙二醇
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脂质缀合物或聚乙二醇与类脂质物质的缀合物,并且优选地不包含聚乙二醇。28.权利要求25至27中任一项所述的组合物,其中所述BNT9占所述颗粒中存在的总脂质和类脂质物质的约20mol%至约80mol%。29.权利要求26至28中任一项所述的组合物,其中所述非阳离子脂质或类脂质物质占所述颗粒中存在的总脂质和类脂质物质的约0mol%至约80mol%。30.权利要求25至29中任一项所述的组合物,其中所述聚肌氨酸
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脂质缀合物或聚肌氨酸与类脂质物质的缀合物占所述颗粒中存在的总脂质和类脂质物质的约0.25mol%至约50mol%。31.权利要求25至30中任一项所述的组合物,其中所述RNA是mRNA。32.权利要求26至31中任一项所述的组合物,其中所述非阳离子脂质或类脂质物质包含磷脂。33.权利要求26至32中任一项所述的组合物,其中所述非阳离子脂质或类脂质物质包
含胆固醇或胆固醇衍生物。34.权利要求26至33中任一项所述的组合物,其中所述非阳离子脂质或类脂质物质包含磷脂与胆固醇或胆固醇衍生物的混合物。35.权利要求32至34中任一项所述的组合物,其中所述磷脂选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC),或其混合物。36.权利要求26至35中任一项所述的组合物,其中所述非阳离子脂质或类脂质物质包含DSPC与胆固醇、DOPC与胆固醇、或DPPC与胆固醇的混合物。37.权利要求1至36中任一项所述的组合物,其中所述聚肌氨酸包含2至200个肌氨酸单元。38.权利要求12至37中任一项所述的组合物,其中所述聚肌氨酸
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脂质缀合物或聚肌氨酸与类脂质物质的缀合物包含以下通式(I):39.权利要求12至38中任一项所述的组合物,其中所述聚肌氨酸
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脂质缀合物或聚肌氨酸与类脂质物质的缀合物包含以下通式(II):其中R1和R2之一包含疏水基团,并且另一个是H、亲水基团或任选地包含靶向部分的官能团。40.权利要求12至39中任一项所述的组合物,其中所述聚肌氨酸
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脂质缀合物或聚肌氨酸与类脂质物质的缀合物包含以下通式(III):其中R是H、亲水基团或任选地包含靶向部分的官能团。41.权利要求1至40中任一项所述的组合物,其中所述聚肌氨酸
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脂质缀合物或聚肌氨酸与类脂质物质的缀合物是选自以下的成员:聚肌氨酸
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二酰甘油缀合物、聚肌氨酸
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二烷氧基丙基缀合物、聚肌氨酸
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磷脂缀合物、聚肌氨酸
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神经酰胺缀合物,及其混合物。42.权利要求1至41中任一项所述的组合物,其中所述颗粒是纳米粒。43.权利要求1至42中任一项所述的组合物,其中所述颗粒包含纳米结构的核心。44.权利要求1至43中任一项所述的组合物,其中所述颗粒的尺寸为约30nm至约500nm。45.权利要求1至44中任一项所述的组合物,其中所述聚肌氨酸
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缀合物抑制所述颗粒的聚集。
46.用于将R...
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