一种伊达比星微球制剂制造技术

本发明专利技术提供一种伊达比星微球制剂，微球选自或本发明专利技术还包括一种提高伊达比星微球的载药性能的方法，该方法通过控制微球类型、投料量、载药介质、载药方式和载药浓度等因素实现。和载药浓度等因素实现。

【技术实现步骤摘要】
一种伊达比星微球制剂
专利

[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体而言，涉及一种伊达比星微球制剂和提高伊达比星微球的载药性能的方法。
[0002]专利技术背景
[0003]蒽环类化合物是一类广泛应用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤的物质，其中(7S,9S)
‑9‑
乙酰基
‑
7,8,9,10
‑
四氢
‑
6,7,9,11
‑
四羟
‑7‑
O
‑
(2,3,6
‑
三脱氧
‑3‑
氨基
‑
α
‑
L
‑
来苏
‑
已
‑
吡喃糖)
‑
5,12
‑
骈四苯盐酸盐，即4
‑
脱甲氧柔红霉素(下文称为伊达比星)，结构如下：
[0004][0005]伊达比星是治疗复发性和难治性的成人急性髓细胞白血病(AML)的一线用药，由法玛西亚普强公司开发生产，1990年09月27日经FDA批准上市，2004年由CFDA批准上市。上市的剂型有2种：胶囊和注射剂。
[0006]传统的注射制剂仍然存在一些缺陷，如1)给药不方便，耗费较多时间和精力；2)经济性差；3)带来更多的痛苦；4)有潜在的风险如感染、静脉炎、渗漏、血栓等并发症，甚至有空气栓塞的致命危险。因此亟需结合新型制剂技术对传统的伊达比星注射剂进行改造。
[0007]新型注射制剂中进展最快的有微球和脂质体，其中微球与传统注射制剂相比具有如下优势:可调节的药物释放控制并最大限度地减少体内药物浓度的波动；平稳释药以减少药物暴露引起的副作用；由于注射频率减少，患者顺应性良好。目前，我国微球的国产品种较少，如亮丙瑞林、曲普瑞林和奥曲肽。将微球技术应用到伊达比星注射剂时如何提高载药和释药性能也是本专利技术需要解决的问题。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种伊达比星的微球，从而延长其血液循环时间，降低毒副作用并提高其被动靶向性能。
[0009]本专利技术的目的还在于提供一种提高伊达比星微球的载药性能的方法。
[0010]一方面，本专利技术提供了一种伊达比星微球，所述微球选自或
[0011]另一方面，本专利技术还提供了一种提高伊达比星微球的载药性能的方法，所述方法通过控制微球类型、投料量、载药介质、载药方式和载药浓度等因素实现。
[0012]在一些实施方案中，所述微球选自Callispheres微球或Hepasphere微球。
[0013]在一些典型的实施方案中，所述微球的粒径为50～500μm。
[0014]在一些实施方案中，所述微球选自100～300μm Callispheres微球、300～500μm Callispheres微球、干态粒径为50～100μm的Hepasphere微球。
[0015]在一些实施方案中，载药介质选自注射用水和5％葡萄糖注射液。
[0016]在一些实施方案中，所述方法还包括载药方式，载药方式选自提高载药温度和超声载药，其中所述载药温度优选37℃。
[0017]在一些实施方案中，所述方法的载药浓度，选自0.25
‑
2mg/ml，优选1
‑
2mg/ml,更优选1.5mg/ml。
[0018]在一些具体的实施方案中，本专利技术提供了一种提高伊达比星微球的载药性能的方法，该方法包括控制：
[0019](1)微球类型选自100～300μm Callispheres微球、300～500μm Callispheres微球或50～100μmHepasphere微球；
[0020](2)载药介质为注射用水或5％葡萄糖注射液；
[0021](3)载药方式为37℃孵育或超声载药；
[0022](4)载药浓度为1
‑
2mg/ml。
[0023]在一些实施方案中，本专利技术提供了测定载药效率的方法，该方法包括将前处理的微球加入工作液。
[0024]在一些具体的实施方案中，本专利技术提供了测定载药效率的方法，具体有：
[0025](1)微球前处理；
[0026](2)配置工作液；
[0027](3)取前处理后的微球加入工作液，混匀，以一定载药方式载药；
[0028]所述步骤(1)使用载药介质前处理；
[0029]所述步骤(2)使用注射用水稀释伊达比星粉针剂；
[0030]所述步骤(3)的微球为100～300μm Callispheres微球、300～500μm Callispheres微球和Hepasphere微球；所述载药方式包括室温孵育、37℃孵育和超声载药。
[0031]所述方法还包括取适量步骤(3)的上清，用流动相稀释后进样测定，计算载药效率。
[0032]本领域技术人员可以根据需求调整步骤(1)和(2)的顺序。
[0033]本专利技术中，如无特殊规定，以下术语具有如下含义：
[0034]或“Callispheres微球”均为微球的商品名；
[0035]或“Hepasphere微球”均为微球的商品名；
[0036]“PBS”是指磷酸盐缓冲溶液；
[0037]“FBS”是指胎牛血清；
[0038]“NaCl”是指氯化钠；
[0039]“Glu”是指葡萄糖；
[0040]“生理盐水”是指浓度为0.9％的氯化钠水溶液；
[0041]“干态粒径”是指微球为干态粉末时的粒径。
附图说明
[0042]图1为实施例1的不同投药量下的100～300μm Callispheres微球载药曲线图
[0043]图2为实施例1的不同投药量下的300～500μm Callispheres微球载药曲线图
[0044]图3为实施例1的不同投药量下的Hepasphere微球载药曲线图
[0045]图4为实施例2的不同载药介质下的100～300μm Callispheres微球载药曲线图
[0046]图5为实施例2的不同载药介质下的300～500μm Callispheres微球载药曲线图
[0047]图6为实施例2的不同载药介质下的Hepasphere微球载药曲线图
[0048]图7为实施例3的三种载药方式下的300～500μm Callispheres微球载药曲线图
[0049]图8为实施例4的不同载药浓度下的300～500μm Callispheres微球载药曲线图
[0050]图9为实施例5的最终伊达比星载药条件下的载药曲线图
[0051]图10为实施例5的载药微球与碘帕醇混合后的稳定性图
[0052]图11为实施例6的微球极限载药时间曲线图
[0053]图12为实施例7的三种微球在PBS中的释放曲线
[0054]图13为实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种伊达比星微球，所述微球选自Callispheres微球或Hepasphere微球。2.一种提高伊达比星微球的载药性能的方法，所述方法通过控制微球粒径、投料量、载药介质、载药方式或载药浓度实现。3.如权利要求2所述的方法，微球粒径为50～500μm。4.如权利要求2所述的方法，所述微球选自100～300μm Callispheres微球、300～500μm Callispheres微球、干态粒径为50～100μm的Hepasphere微球。5.如权利要求2所述的方法，载药介质选自注射用水和5％葡萄糖注射液。6.如权利要求2所述的方法，所述方法还包括载药方式，载药方式选自提高载药温度和超声载药。7.如权利要求6所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：沙先谊，颜志平，邵国良，
申请(专利权)人：南京正大天晴制药有限公司，
类型：发明
国别省市：