同种型选择性抗TGF-β抗体及使用方法技术

本发明专利技术提供同种型选择性抗TGFβ抗体及其使用方法。特别地，提供同种型选择性抗TGFβ2、抗TGFβ3和抗TGFβ2/3单克隆抗体，例如，用于治疗纤维化和其他TGFβ相关疾患。治疗纤维化和其他TGFβ相关疾患。治疗纤维化和其他TGFβ相关疾患。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】同种型选择性抗TGF
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β
抗体及使用方法
[0001]相关专利申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年6月26日提交的美国临时申请号63/044,478和2020年3月19日提交的美国临时申请号62/991,806的优先权权益，这些临时申请的公开内容通过引用方式整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请含有序列表，所述序列表已经以ASCII格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII副本创建于2021年3月16日，命名为P35791
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WO_SEQUENCE_LISTING，并且大小为492,334个字节。


[0005]本专利技术涉及同种型选择性抗TGFβ抗体(例如，单特异性抗TGFβ2和抗TGFβ3抗体，以及双特异性抗TGFβ2/3抗体)及其使用方法，例如，用于治疗TGFβ相关疾病。

技术介绍

[0006]TGFβ包含三种细胞因子的多效性组：TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3，它们在细胞分化、组织发育、伤口修复、免疫调节以及失调时的组织纤维化中起关键作用。对于间质性肺疾病(ILD)诸如特发性肺纤维化(IPF)，TGFβ活性与疾病发病机制的多个方面有关。IPF的遗传风险是由肺上皮细胞中表达的基因突变赋予的，这些突变增加了肺上皮细胞对损伤的易感性且/或损害它们的再生能力。这种上皮应激或损害可以活化先天免疫细胞诸如肺泡巨噬细胞，以产生细胞因子，该细胞因子活化间充质细胞以通过增殖、迁移、分化成肌成纤维细胞和分泌细胞外基质(ECM)来启动伤口愈合应答。TGFβ可以促成许多这些过程；特别是，它已被证明可促进肺上皮细胞的凋亡，同时促进肌成纤维细胞的活化、分化和生成。全身性硬化症(SSc)/硬皮病是一种自身免疫性疾病，其始于微血管炎症，发展为涉及皮肤、肺、心、肾和肠中组织的多器官结缔组织功能障碍。TGFβ牵涉到SSc中血管、结缔组织和免疫成分的调解异常中(Lafyatis R.Nat Rev Rheumatol.2014Dec；10(12):706
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19)。
[0007]TGFβ信号传导也在癌症发病机制中发挥作用，特别是在肿瘤周围基质和免疫区室中，在该处它可以通过促进过量ECM产生(防止T细胞浸润到肿瘤组织内)并通过促进T调节细胞分化和活化(可抑制抗肿瘤免疫性)来抑制生产性抗肿瘤免疫应答。总之，这些发现暗示TGFβ作为纤维化疾病和癌症的潜在治疗靶标。然而，TGFβ的多种稳态功能和TGFβ活化的环境依赖性机制的复杂性导致以下方面的限制：建立TGFβ抑制剂在人类纤维化疾患中的介入研究中的有利治疗指数的安全性和有效性。例如，泛TGFβ抑制剂与不期望的安全信号有关。特别是，小分子ALK5抑制剂AZ12601011和AZ12799734(Anderton等人(2011)Toxicologic Pathology,39:916
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924)引起大鼠心脏瓣膜显微病灶，而泛TGFβ1D11抗体(Lonning等人(2011)Current Pharmaceutical Biotechnology,12,2176
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2189)引起用1D11治疗的小鼠发展出组织学病灶、体重减轻、非肿瘤性囊性上皮增生和舌头炎症、牙齿发育不良以及牙龈和食管的上皮增生。此外，主要对TGFβ1具有选择性的抗体CAT
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192(美替木
单抗(metelimumab))具有高严重不良事件发生率：在SSc的1至2期研究中观察到多处胃出血(Denton A&R 56:323(2007))。
[0008]因此，本领域仍然需要靶向TGFβ的安全且有效的分子。本专利技术提供此类分子和相关用途。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供同种型选择性抗TGFβ抗体及其使用方法。
[0010]在一方面，提供一种分离的抗TGFβ3抗体，其中该抗体包含：(i)重链CDR，其包含CDR
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H1、CDR
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H2和CDR
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H3，其中CDR
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H1具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列，CDR
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H2具有SEQ ID NO:5、34、35和159中的一者的氨基酸序列，且CDR
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H3具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列；和(ii)轻链CDR，其包含CDR
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L1、CDR
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L2和CDR
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L3，其中CDR
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L1具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列，CDR
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L2具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列，且CDR
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L3具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列。在一些方面，该抗体选择性地中和TGFβ3。
[0011]在另一方面，提供一种分离的抗TGFβ3抗体，其中该抗体选择性地中和TGFβ3，并且其中该抗体包括以下特征中的一项或多项：(a)抗TGFβ3抗体与TGFβ3的β6/β7发夹区特异性地结合；(b)抗TGFβ3抗体的结合在空间上阻断TGFΒR2结合TGFβ3的能力，但不阻断TGFΒR1结合TGFβ3的能力；(c)抗TGFβ3抗体与TGFβ3的结合阻断TGFΒR2结合并且抑制TGFBR1/TGFBR2信号传导受体与TGFβ3的结合；(d)抗TGFβ3抗体直接接触人TGFβ3的β6/β7发夹区中的氨基酸残基R394；(e)抗TGFβ3抗体直接接触人TGFβ3的β6/β7发夹区中的氨基酸残基R394，且TGFβ3的残基R394与抗TGFβ3抗体在重链CDR2中形成离子盐桥；(f)通过抗TGFβ3抗体的抗原结合结构域与TGFβ3的氨基酸残基T387、L389和T395(人TGFβ3编号)的直接接触，实现抗TGFβ3相对于TGFβ1对TGFβ3的同种型选择性；(g)通过抗TGFβ3抗体的抗原结合结构域与TGFβ3的氨基酸残基R325、R394和V398(人TGFβ3编号)的直接接触，实现抗TGFβ3相对于TGFβ2对TGFβ3的同种型选择性；(h)抗TGFβ3抗体具有相对于泛TGFβ抗体1D11的减少的毒性；(i)抗TGFβ3抗体具有相对于泛TGFβ抗体1D11的在啮齿动物或食蟹猴中减少的毒性；(j)抗TGFβ3抗体具有相对于泛TGFβ小分子抑制剂galunisertib的减少的毒性；(k)抗TGFβ3抗体具有相对于泛TGFβ小分子抑制剂galunisertib的在啮齿动物中减少的毒性；(l)抗TGFβ3抗体具有相对于抗TGFβ1抗体CAT
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192的减少的毒性；(m)抗TGFβ3抗体具有相对于同种型选择性抗TGFβ2抗体和/或抗TGFβ2/3抗体的减少的毒性；(n)抗TGFβ3抗体包含：(i)重链CDR，其包含CDR
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H1、CDR
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H2和CDR
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H3，其中CDR
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H1具有SEQ ID本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种分离的抗肿瘤坏死因子β3(TGFβ3)抗体，其中所述抗体选择性地中和TGFβ3，并且其中所述抗体包括以下特征中的一项或多项：(n)所述抗TGFβ3抗体包含：(i)重链CDR，其包含CDR
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H1、CDR
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H2和CDR
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H3，其中CDR
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H1具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列，CDR
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H2具有SEQ ID NO:5、34、35和159中的一者的氨基酸序列，且CDR
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H3具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列；和(ii)轻链CDR，其包含CDR
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L1、CDR
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L2和CDR
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L3，其中CDR
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L1具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列，CDR
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L2具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列，且CDR
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L3具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(a)所述抗TGFβ3抗体与TGFβ3的β6/β7发夹区特异性地结合；(b)所述抗TGFβ3抗体的结合在空间上阻断TGFΒR2结合TGFβ3的能力，但不阻断TGFΒR1结合TGFβ3的能力；(c)所述抗TGFβ3抗体与TGFβ3的结合阻断TGFΒR2结合并且抑制TGFBR1/TGFBR2信号传导受体与TGFβ3的结合；(d)所述抗TGFβ3抗体直接接触人TGFβ3的β6/β7发夹区中的氨基酸残基R394；(e)所述抗TGFβ3抗体直接接触人TGFβ3的β6/β7发夹区中的氨基酸残基R394，且TGFβ3的残基R394与所述抗TGFβ3抗体在所述重链CDR2中形成离子盐桥；(f)通过所述抗TGFβ3抗体的抗原结合结构域与TGFβ3的氨基酸残基T387、L389和T395(人TGFβ3编号)的直接接触，实现所述抗TGFβ3相对于TGFβ1对TGFβ3的同种型选择性；(g)通过所述抗TGFβ3抗体的所述抗原结合结构域与TGFβ3的氨基酸残基R325、R394和V398(人TGFβ3编号)的直接接触，实现所述抗TGFβ3相对于TGFβ2对TGFβ3的所述同种型选择性；(h)所述抗TGFβ3抗体具有相对于泛TGFβ抗体1D11的减少的毒性；(i)所述抗TGFβ3抗体具有相对于所述泛TGFβ抗体1D11的在啮齿动物或食蟹猴中减少的毒性；(j)所述抗TGFβ3抗体具有相对于泛TGFβ小分子抑制剂galunisertib的减少的毒性；(k)所述抗TGFβ3抗体具有相对于所述泛TGFβ小分子抑制剂galunisertib的在啮齿动物中减少的毒性；(l)所述抗TGFβ3抗体具有相对于抗TGFβ1抗体CAT
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192的减少的毒性；(m)所述抗TGFβ3抗体具有相对于同种型选择性抗TGFβ2抗体和/或抗TGFβ2/3抗体的减少的毒性；(o)所述抗TGFβ3抗体包含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域直接接触人TGFβ3上的氨基酸残基R325、K331、W332、H334、E335、T387、I388、L389、Y391、V392、G393、R394、P396、K397和V398；和(p)如(o)中的抗TGFβ3抗体，其中所述抗原结合结构域位于所述TGFβ3氨基酸残基的15
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8、8、8
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5、7
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5、6
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5或5埃内。2.一种分离的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含：(i)重链CDR，其包含CDR
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H1、CDR
‑
H2和CDR
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H3，其中CDR
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H1具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列，CDR
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H2具有SEQ ID NO:5、34、35和159中的一者的氨基酸序列，且CDR
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H3具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列；和(ii)轻链CDR，其包含CDR
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L1、CDR
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L2和CDR
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L3，其中CDR
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L1具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列，CDR
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L2具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列，且CDR
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L3具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
NO:79/78(v4)。13.根据权利要求1至权利要求10中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:22的VL，所述VL包含选自由以下项所组成的组的一个或多个框架修饰：4L或4M、38H或38Q、43A或43Q、和58V。14.根据权利要求1至权利要求10中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述VL包含选自由以下项所组成的组的一组框架修饰：(i)FR1中的4L、FR2中的38H和43Q、FR3中的58I(h2A10.v1和h2A10.v2)；(ii)FR1中的4M(h2A10.v1.1和h2A10.v2.1)；(iii)FR2中的38Q(h2A10.v1.2和h2A10.v2.2)；(iv)FR2中的43A(h2A10.v1.3和h2A10.v2.3)；(v)FR3中的58V(h2A10.v1.4和h2A10.v2.4)；(vi)FR2中的38Q、43A，FR3中的58V(h2A10.v3和h2A10.v4)；(vii)FR3中的58V(h2A10.v1.4和h2A10.v2.4)；和(vi)FR2中的38Q、43A，FR3中的58V(h2A10.v3和h2A10.v4)。15.根据权利要求1至权利要求10、权利要求13和权利要求14中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:23的VH，所述VH包含选自由以下项所组成的组的一个或多个框架修饰：47L或47W；49A、49S或49G；73D或73N；和76N、78D或78L、78A或78V。16.根据权利要求15所述的抗TGFβ3抗体，其中所述VH包含选自由以下项所组成的组的一组框架修饰：(i)FR2中的47L、49A，FR3中的78V(h2A10.v1)；(ii)FR2中的47L、49A，FR3中的73D、76S、78V(h2A10.v2)；(iii)FR2中的47W(h2A10.v1.5)；(iv)：FR2中的49G(h2A10.v1.6)；(v)FR3中的78A(h2A10.v1.7)；(vi)FR2中的47W(h2A10.v2.5)；(vii)FR2中的49S(h2A10.v2.6)；(viii)FR3中的73N(h2A10.v2.7)；(ix)FR3中的76N(h2A10.v2.8)；(x)FR3中的78L(h2A10.v2.9)；和(xi)FR2中的49S，FR3中的76N、78L(h2A10.v3和h2A10.v4)。17.根据权利要求13或权利要求15所述的抗体，其包含VL，其中所述VL保留框架I中位置4处的亮氨酸(L)和框架II中位置47处的亮氨酸(L)。18.根据权利要求15或权利要求17所述的抗体，其中所述VH保留来自r2A10的VH的框架III中位置73处的D。19.根据权利要求1至权利要求12中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR
‑
H2。20.根据权利要求1至权利要求12中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗TGFβ3抗体包含具有SEQ ID NO:159的氨基酸序列的CDR
‑
H2。21.根据权利要求20所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:52的氨基酸
序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的VH氨基酸序列。22.根据权利要求20或权利要求21所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:52的VH氨基酸序列。23.根据权利要求20至权利要求22中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:74的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的完整H链氨基酸序列。24.根据权利要求20至权利要求23中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:74的完整H链氨基酸序列。25.根据权利要求20至权利要求24中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含与选自由SEQ ID NO:22、36和38至41所组成的组的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的VL氨基酸序列。26.根据权利要求20至权利要求25中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含选自由SEQ ID NO:22、36和38至41所组成的组的VL氨基酸序列。27.根据权利要求20至权利要求26中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含与选自由SEQ ID NO:28、58和60至63所组成的组的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的完整L链氨基酸序列。28.根据权利要求20至权利要求27中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含选自由SEQ ID NO:28、58和60至63所组成的组的完整L链氨基酸序列。29.根据权利要求20所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含VH/VL对，所述VH/VL对(分别)包含SEQ ID NO:52/36的氨基酸序列。30.根据权利要求20所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含完整H/L链对，所述H/L链对(分别)包含SEQ ID NO:74/58的氨基酸序列。31.根据权利要求1至权利要求12中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的CDR
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H2。32.根据权利要求31所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:55的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的VH氨基酸序列。33.根据权利要求31或权利要求32所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:55的VH氨基酸序列。34.根据权利要求31至权利要求33中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:77的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的完整H链氨基酸序列。35.根据权利要求31至权利要求34中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:77的完整H链氨基酸序列。36.根据权利要求31至权利要求35中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:54的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的VL氨基酸序列。37.根据权利要求31至权利要求36中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含
SEQ ID NO:54的VL氨基酸序列。38.根据权利要求31至权利要求37中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:76的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的完整L链氨基酸序列。39.根据权利要求31至权利要求38中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:76的完整L链氨基酸序列。40.根据权利要求31所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含VH/VL对，所述VH/VL对(分别)包含SEQ ID NO:55/54的氨基酸序列。41.根据权利要求31所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含完整H/L链对，所述H/L链对(分别)包含SEQ ID NO:77/76的氨基酸序列。42.根据权利要求1至权利要求12中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的CDR
‑
H2。43.根据权利要求42所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:57的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的VH氨基酸序列。44.根据权利要求42或权利要求43所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:57的VH氨基酸序列。45.根据权利要求42至权利要求44中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:79的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的完整H链氨基酸序列。46.根据权利要求42至权利要求45中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:79的完整H链氨基酸序列。47.根据权利要求42至权利要求46中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:56的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的VL氨基酸序列。48.根据权利要求42至权利要求47中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:56的VL氨基酸序列。49.根据权利要求42至权利要求48中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:76的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的完整L链氨基酸序列。50.根据权利要求42至权利要求49中任一项所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:76的完整L链氨基酸序列。51.根据权利要求42所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含VH/VL对，所述VH/VL对(分别)包含SEQ ID NO:57/56的氨基酸序列。52.根据权利要求42所述的抗TGFβ3抗体，其中所述抗体包含完整H/L链对，所述H/L链对(分别)包含SEQ ID NO:79/78的氨基酸序列。53.一种抗TGFβ3抗体，其包含：(a)(i)重链CDR，其包含CDR
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H1、CDR
‑
H2和CDR
‑
H3，其中CDR
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H1具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列，CDR
‑
H2具有SEQ ID NO:35中的一者的氨基酸序列，且CDR
‑
H3具有SEQ ID NO:6的氨
基酸序列；和(ii)轻链CDR，其包含CDR
‑
L1、CDR
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L2和CDR
‑
L3，其中CDR
‑
L1具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列，CDR
‑
L2具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列，且CDR
‑
L3具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(b)VH/VL对，所述VH/VL对的所述VH包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列，并且所述VH/VL对的所述VL包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列；或(c)完整H/L链对，所述H/L链对的所述H链包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列，且所述H/L链对的所述L链包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列。54.一种分离的抗TGFβ2/3抗体，其中所述抗体选择性地中和TGFβ2和TGFβ3，并且其中所述抗体包括以下特征中的一项或多项：(a)关于选择性中和，通过所述抗体的抗原结合结构域与TGFβ2或TGFβ3的氨基酸残基E373(人TGFβ2编号)的直接接触，实现所述抗TGFβ2/3抗体相对于人TGFβ1对TGFβ2和TGFβ3的选择性；(b)所述抗TGFβ2/3抗体经由变构机制而中和TGFβ2和/或TGFβ3；(c)所述抗TGFβ2/3抗体诱导TGFβ2和/或TGFβ3同源二聚体中的构象变化；(d)所述抗TGFβ2/3抗体诱导TGFβ2和/或TGFβ3同源二聚体中的构象变化，其中所述构象变化包括夹在一起几度的两个单体；(e)所述抗TGFβ2/3抗体为二价抗体或单价抗体；(f)所述抗TGFβ2/3抗体包含(i)重链CDR，其包含CDR
‑
H1、CDR
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H2和CDR
‑
H3，其中CDR
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H1具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列，CDR
‑
H2具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列，且CDR
‑
H3具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列；和(ii)轻链CDR，其包含CDR
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L1、CDR
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L2和CDR
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L3，其中CDR
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L1具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列，CDR
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L2具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列，且CDR
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L3具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列；(g)所述抗TGFβ2/3抗体与TGFβ2同源二聚体特异性地结合，所述TGFβ2同源二聚体具有第一和第二TGFβ2单体，并且其中所述抗TGFβ2/3抗体包含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域直接接触(i)所述第一TGFβ2单体的氨基酸残基V313、Q314、D315、R320、L322、Y323、R328、D329、F345和A347，和(ii)所述第二TGFβ2单体的氨基酸残基N368、T369、I370、N371、P372、E373、A374、S375、A376和S377(人TGFβ2编号)；(h)如(g)中的抗TGFβ2/3抗体，其中所述抗原结合结构域位于所述TGFβ2和/或TGFβ3氨基酸残基的5埃内；(i)其中所述抗TGFβ2/3抗体与如(g)中的TGFβ3上的相同表位特异性地结合；和(j)所述抗TGFβ2/3抗体不以单价形式中和TGFβ2和/或TGFβ3。55.根据权利要求54所述的抗TGFβ2/3抗体，其中所述抗体包含与选自由SEQ ID NO:27、81、83、86至88、93至100和102至105所组成的组的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的VH氨基酸序列。56.根据权利要求54或权利要求55所述的抗TGFβ2/3抗体，其中所述抗体包含选自由SEQ ID NO:27、81、83、86至88、93至100和102至105所组成的组的VH氨基酸序列。57.根据权利要求54至权利要求56中任一项所述的抗TGFβ2/3抗体，其中所述抗体包含与选自由SEQ ID NO:33、107、109、112至114和119至130所组成的组的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的完整H链氨基酸序列。
58.根据权利要求54至权利要求57中任一项所述的抗TGFβ2/3抗体，其中所述抗体包含与选自由SEQ ID NO:26、80、82、84、85、89至92和101所组成的组的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的VL氨基酸序列。59.根据权利要求54至权利要求56中任一项所述的抗TGFβ2/3抗体，其中所述抗体包含选自由SEQ ID NO:26、80、82、84、85、89至92和101所组成的组的VL氨基酸序列。60.根据权利要求54至权利要求59中任一项所述的抗TGFβ2/3抗体，其中所述抗体包含与选自由SEQ ID NO:32、106、108、110、111、115至118和186所组成的组的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％序列同一性的完整L链氨基酸序列。61.根据权利要求54至权利要求60中任一项所述的抗TGFβ2/3抗体，其中所述抗体包含选自由SEQ ID NO:32、106、108、110、111、115至118和186所组成的组的完整L链氨基酸序列。62.根据权利要求54所述的抗TGFβ2/3抗体，其中所述抗体包含VH/VL对，所述VH/VL对包含(分别)选自由以下项所组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:27/26(兔4A11)、SEQ ID NO:81/80(v1)、SEQ ID NO:81/82(v2)、SEQ ID NO:83/80(v3)、SEQ ID NO:83/82(v4)、SEQ ID NO:81/84(v5)、SEQ ID NO:81/85(v6)、SEQ ID NO:83/84(v7)、SEQ ID NO:86/84(v7/1)、SEQ ID NO:87/84(v7.2)、SEQ ID NO:88/84(v7.3)、SEQ ID NO:83/89(v7.4)、SEQ ID NO:83/90(v7.5)、SEQ ID NO:83/91(v7.6)、SEQ ID NO:83/92(v7.7)、SEQ ID NO:93/84(v7.8)、SEQ ID NO:94/84(v7.9)、SEQ ID NO:95/84(v7.10)、SEQ ID NO:96/84(v7.11)、SEQ ID NO:97/84(v7.12)、SEQ ID NO:98/84(v7.13)、SEQ ID NO:99/84(v7.14)、SEQ ID NO:100/84(v7.15)、SEQ ID NO:102/101(v7.16)、SEQ ID NO:103/101(v7.17)、SEQ ID NO:104/101(v7.18)、SEQ ID NO:105/101(v7.19)和SEQ ID NO:83/85(v8)。63.根据权利要求54所述的抗TGFβ2/3抗体，其中所述抗体包含完整H/L链对，所述完整H/L链对包含(分别)选自由以下项所组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:32/33(兔4A11)、SEQ ID NO:107/106(v1)、SEQ ID NO:107/108(v2)、SEQ ID NO:109/106(v3)、SEQ ID NO:109/108(v4)、SEQ ID NO:107/110(v5)、SEQ ID NO:107/111(v6)、SEQ ID NO:109/110(v7)、SEQ ID NO:112/110(v7.1)、SEQ ID NO:113/110(v7.2)、SEQ ID NO:114/110(v7.3)、SEQ ID NO:114/115(v7.4)、SEQ ID NO:114/116(v7.5)、SEQ ID NO:114/117(v7.6)、SEQ ID NO:114/118(v7.7)、SEQ ID NO:119/110(v7.8)、SEQ ID NO:120/110(v7.9)、SEQ ID NO:121/110(v7.10)、SEQ ID NO:122/110(v7.11)、SEQ ID NO:123/110(v7.12)、SEQ ID NO:124/110(v7.13)、SEQ ID NO:125/110(v7.14)、SEQ ID NO:126/110(v7.15)、SEQ ID NO:127/186(v7.16)、SEQ ID NO:128/186(v7.17)、SEQ ID NO:129/186(v7.18)、SEQ ID NO:130/186(v7.19)和SEQ ID NO:114/111(v8)。64.根据权利要求54所述的抗TGFβ2/3抗体，其中所述抗体包含VL，所述VL包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列，所述氨基酸序列包含选自由以下项所组成的组的一个或多个框架修饰：2A或2I、4L、36F或36Y、43P或43A、和58V或58I。65.根据权利要求54所述的抗TGFβ2/3抗体，其中所述VL包含选自由以下项所组成的组的一组框架修饰：(i)FR1中的2A和4L，和FR2中的36F(h4A11.v1和h4A11.v3)；
(ii)FR1中的2A和4L，和FR2中的36F和43P(h4A11.v2和h4A11.v4)；(iii)FR1中的2A，FR2中的36F和43P，和FR3中的58V(h4A11.v5和h4A11.v7)；(iv)FR1中的2A和4L，和FR2中的36F(h4A11.v6和h4A11.v8)；(v)FR1中的2I(h4A11.v7.4)；(vi)FR2中的36Y(h4A11.v7.5)；(vii)FR2中的43A(h4A11.v7.6)；(viii)FR3中的58I(h4A11.v7.7)；和(ix)FR1中的2I，FR2中的43A，FR3中的58I(h4A11.v7.16
‑
19)。66.根据权利要求54所述的抗TGFβ2/3抗体，其中所述抗体包含VH，所述VH包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列，所述氨基酸序列包含选自由以下项所组成的组的一个或多个框架修饰：缺失1E、2Q或2V、24V、37V或37I、48I、49G、67F或67V、71K或71V、73S或73T，缺失75K和76N、78V或78F、91F或91Y、105P或105Q。67.根据权利要求54或权利要求66所述的抗TGFβ2/3抗体，其中所述VL包含选自由以下项所组成的组的一组框架修饰：(i)FR1中的2Q和24V，FR2中的48I和49G，FR3中的71K、73S、78V和91F，和FR4中的105P(h4A11.v1、h4A11.v2、h4A11.v5、h4A11.v6)；(ii)FR1中的2Q，FR2中的37V，FR3中的67F、71K、73S、78V和91F，和FR4中的105P(h4A11.v3、h4A11.v4、h4A11.v7、h4A11.v8)；(iii)缺失FR1中的1E(h4A11.v7.1)；(iv)缺失FR3中的75K和76N(h4A11.v7.2)；(v)缺失FR1中的1E和FR3中的75K76N(h4A11.v7.3)；(vi)FR1中的2V(h4A11.v7.8)；(vi)FR2中的37I(h4A11.v7.9)；(vii)FR3中的67V(h4A11.v7.10)；(viii)FR3中的71V(h4A11.v7.11)；(ix)FR3中的73T(h4A11.v7.12)；(x)FR3中的78F(h4A11.v7.13)；(xi)FR3中的91Y(h4A11.v7.14)；...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁伟庆，J，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：