一种氟化二氧化硅载药纳米粒及其制备方法、用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种氟化二氧化硅载药纳米粒及其制备方法、用途。该氟化二氧化硅载药纳米粒是将亲水性小分子麻醉药物载入介孔二氧化硅纳米粒之中，形成二氧化硅载药纳米粒，再对二氧化硅载药纳米粒进行表面全氟化学修饰得到。本发明专利技术提供的氟化二氧化硅载药纳米粒可以提高载药量，且该氟化二氧化硅载药纳米粒可以分散在全氟碳溶液里，进一步提高氟化二氧化硅载药纳米粒的载药量；同时利用超声波辐射，全氟碳液可微泡化显影并释放麻醉药，使得亲水小分子麻醉药物高效通过血脑屏障发挥作用。发挥作用。发挥作用。

【技术实现步骤摘要】
一种氟化二氧化硅载药纳米粒及其制备方法、用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种氟化二氧化硅载药纳米粒及其制备方法、用途，具体涉及一种氟化二氧化硅载药纳米粒、利用氟化二氧化硅载药纳米粒制备的氟化二氧化硅载药相变纳米液滴及进一步包覆得到的全氟碳复合微液滴及其制备方法、用途。

技术介绍

[0002]中枢神经系统(central nervous system,CNS)疾病是造成健康生命损失最高的疾病，且发病人数呈上升趋势，其治疗的主要困难是药物很难通过血脑屏障(blood brain barrier,BBB)，无法快速高效作用于病变的脑实质。疏水中枢神经系统药物若直接静脉注射，将无法均匀分散于亲水的血液系统，当药滴直径大于5μm易引起血管栓塞，因此需要制成亲水制剂，但是亲水性修饰后又会引起BBB通过率低、包材代谢不良等问题。
[0003]亲水小分子药物结构类似于大脑神经递质、含氮类激素、局部介质等功能物质，但由于其亲水性强，多数难以通过BBB，部分药物可以通过提高剂量达到药效，然而不良反应增强。其中，镇静麻醉药物广泛用于手术麻醉及重症监护，麻醉药临床效果高度依赖于BBB通透效率，亲水小分子麻醉药物静注后无法快速起效、停药后无法快速清除，是临床镇静效果的重大缺陷。以亲水镇静药γ
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羟丁酸钠为例，γ
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羟丁酸钠是第一个也是唯一的天然全身麻醉药物，可模拟伽马氨基丁酸(gamma
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aminobutyric acid,GABA)，产生似生理性睡眠，不影响脑血流量，不增加颅内压，可保护缺血器官，具有呼吸、循环抑制小，增加心肌缺氧耐受力，对肝肾无毒性作用、安全范围大等优点，但由于疏水性差，BBB通透率低，γ
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羟丁酸钠麻醉诱导量为50
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80mg/kg，为疏水镇静药丙泊酚的30
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40倍，依托咪酯的200
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300倍，需要20
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30min才充分起效，停药后60
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90min后苏醒，个别4
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5h才苏醒，难以满足快速、高效的临床镇静需求。
[0004]酯化药物前体和纳米靶向载体是提高亲水小分子药物BBB通透的常用策略。酯化药物前体策略主要通过小分子药物的亲水基团与疏水基团酯化交联，降低小分子药物的亲水性，提高BBB通过率，前药多无药效，在体内通过酯酶水解释放活性药物，但普通酯酶水解效率低，且分布广泛，导致前药起效缓慢(约2h)、用药量大、不良反应高、无脑靶向功能。纳米载体可以通过调整包材种类、载药形式、释放形式、连接靶头等，使亲水小分子药物延长体内循环时间、缓慢释放、靶向给药，从而减少给药量、降低不良反应。为实现脑靶向给药，纳米载体通常需要连接靶头，依靠内吞方式，缓慢通过BBB，导致制备费用高、BBB通过率低、起效时间长，难以避免免疫系统吞噬，仍无法根本解决亲水小分子药物的问题。
[0005]因此，提高亲水小分子麻醉药物BBB通透效率，是麻醉学科亟待解决的重要课题，也是亲水小分子CNS药物的发展方向。
[0006]除了传统给药方式，麻醉药给药还可以采用电、磁、光和超声波等方式。电场响应性药物载体以具有电场响应性的高分子材料作为载体包裹药物，在外界电场或载体本身产生的电流刺激下，高分子载体的结构发生变化，导致药物快速释放，其优点是通过控制电场的方向、强度和持续时间来调控药物定时、定点和定量释放，但由于人体是电场导体，电流
的刺激不仅对人体有影响，人体的存在也会干扰电场响应性药物释放，难以控释药物通过BBB。磁场响应性药物载体采用具有磁性的纳米材料，通过表面修饰后形成稳定的纳米颗粒，在外界磁场的诱导下，富集于病灶部位，可有效实现药物的定点输送。由于目前磁性纳米粒子热效不高，磁性加热设备需要高磁场强度，导致设备价格昂贵。磁场刺激需要将磁性颗粒加入载体，导致载体无法通过BBB，更无法降解清除磁性纳米成分。光药物控释体系具有灵敏度高的优点，主要用于溶液和体表的药物治疗，但其生物组织内穿透深度浅，无法到达人体深部组织(如腹部和脑部)，尚未用于药物脑部控释。
[0007]与上述策略不同，加拿大Sunnybrook健康科学中心的科学家们发现超声联合微泡(ultrasound combining microbubbles，USCM)技术具有可逆、无创地开放特定部位脑组织BBB的特性，BBB开放效果与超声、微泡造影剂参数相关，静注USCM可显著增强FUS无创性开放BBB的效果，BBB在24h之内就完全恢复正常，并且没有引起神经元损伤。USCM是由壳膜包裹核心气体或全氟碳液(体内超声后产生微泡)构成的微泡，其粒径在微米级甚至纳米级，具有超声微泡成像、超声微泡打开BBB和超声微泡药物控释的特点。超声对正常的组织细胞没有破坏性，具有强穿透性，可准确定位，应用于脑部具有明显的优势。超声控制释药体系以超声敏感材料作为药物载体，当超声辐照于靶组织或靶器官时，靶体内载体可定向释放出包裹或附着的药物，实现对负载药物的定时、定量、定点释放，达到提高药物输送效率或基因转染率的目的。因此，利用超声联合微泡打开BBB，成为解决亲水小分子麻醉药物高效通过BBB的重要策略。
[0008]目前商业超声造影剂多为磷脂、蛋白等包裹惰性气体微泡，而相对于气体，全氟碳化合物具有较大的分子量、极低的水溶解度和缓慢的扩散速率，但由于全氟碳脂溶性和水溶性均较差，药物只能包裹在外层，使得现有的全氟碳纳米粒载药量较低。

技术实现思路

[0009]鉴于以上技术问题，本专利技术提供以下技术方案：
[0010]本专利技术提供一种氟化二氧化硅载药纳米粒的制备方法，是将亲水性小分子麻醉药物载入介孔二氧化硅纳米粒之中，形成二氧化硅载药纳米粒，再对所述二氧化硅载药纳米粒进行表面全氟化学修饰得到。
[0011]优选地，所述表面全氟化学修饰是将所述二氧化硅载药纳米粒与1H,1H,2H,2H
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全氟癸基三乙氧基硅烷反应使二氧化硅纳米颗粒表面被全氟碳链修饰，得到氟化二氧化硅载药纳米粒。
[0012]优选地，所述介孔二氧化硅纳米粒与所述亲水性小分子麻醉药物的质量比为10∶1～2；
[0013]所述介孔二氧化硅载药纳米粒与所述1H,1H,2H,2H
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全氟癸基三乙氧基硅烷的质量比为1∶1～5。
[0014]本专利技术还提供一种根据上述方法制备得到的氟化二氧化硅载药纳米粒。
[0015]本专利技术还提供一种氟化二氧化硅载药相变纳米液滴的制备方法，其是将所述氟化二氧化硅载药纳米粒分散于全氟碳中，再经超声乳化得到。
[0016]优选地，所述氟化二氧化硅载药纳米粒与所述全氟碳的质量比为1∶1～5。
[0017]本专利技术还提供一种根据上述方法制备得到的氟化二氧化硅载药相变纳米液滴。
[0018]本专利技术还提供一种全氟碳复合微液滴的制备方法，其是将所述氟化二氧化硅载药相变纳米液滴与盐酸多巴胺按照质量比2∶1混合进行聚合反应后得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟化二氧化硅载药纳米粒的制备方法，其特征在于，是将亲水性小分子麻醉药物载入介孔二氧化硅纳米粒之中，形成二氧化硅载药纳米粒，再对所述二氧化硅载药纳米粒进行表面全氟化学修饰得到。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述表面全氟化学修饰是将所述二氧化硅载药纳米粒与1H,1H,2H,2H
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全氟癸基三乙氧基硅烷反应使二氧化硅纳米颗粒表面被全氟碳链修饰，得到氟化二氧化硅载药纳米粒。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述介孔二氧化硅纳米粒与所述亲水性小分子麻醉药物的质量比为10∶1～2；所述介孔二氧化硅载药纳米粒与所述1H,1H,2H,2H
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全氟癸基三乙氧基硅烷的质量比为1：1～5。4.一...

【专利技术属性】
技术研发人员：高巍，杜瑞妮，张烁，吴道澄，李燕，张闪闪，高媛，
申请(专利权)人：西安交通大学医学院第一附属医院，
类型：发明
国别省市：