一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体及其制备方法，包括以下具体：(1)将介孔二氧化硅纳米粒依次进行氨化、羧基化后，制备含有二硫键的介孔硅；(2)将所述含有二硫键的介孔硅和脂质体混合后处理得到脂质体包覆的脂质

【技术实现步骤摘要】
一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]目前，癌症仍是人类最致命的杀手之一，且发病率和死亡率不断上升。传统的抗肿瘤药物经静脉注射或口服后，只有少量的药物分子可以通过血液循环到达癌变部位，导致生物利用率低而需频繁给药。这种治疗方式不仅会促使肿瘤细胞产生耐药性，还会因药物分子缺乏特异性识别而被正常组织摄取，产生严重的组织器官毒副作用。纳米药物传递系统凭借其优良特性能够实现有效荷载抗癌药物、靶向传递及响应性释放抗癌药物，已成为抗癌纳米医学研究的前沿领域之一。
[0003]介孔二氧化硅(MSNs)具有较大的比表面积，并且在合成过程中能够通过控制反应条件调节MSNs的尺寸和形状，合成的MSNs由于其表面丰富的活性基团而易于表面功能化修饰。MSNs在适当剂量下具有良好的生物相容性，因为它们具有大量的硅醇基团，通常会分解为无毒的硅酸分子。脂质体(Liposomes)是直径纳米级别球形囊泡，由一个或多个具有水核的脂质双层组成，这种独特的结构使其能同时包裹亲水性和疏水性药物。用天然脂质制备的Liposomes可作为高度生物相容性和生物可降解性的药物输送系统，从而降低毒性并提高所包裹药物的治疗效果。单一的脂质体或MSNs用作药物载体均存在一些明显缺陷，如聚集沉降、氧化分解、药物过早泄漏等。
[0004]同时，肿瘤微环境具有高谷胱甘肽(GSH)含量、低pH等特性，其中含有比正常组织高出约100
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1000倍的还原刺激性GSH，高浓度GSH易导致纳米载体中的某些氧化还原敏感性基团如二硫键等断裂，引起载体结构瓦解和药物的快速释放，同时微酸性环境可引起酸敏感性载体结构发生变化，加速药物的释放，这种基于肿瘤微环境的智能响应性释药，可极大提高载药系统的递送性能与定位可控释放，但是目前未见公开相关现有技术。
[0005]因此，能够提供一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体及其制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术提供了一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体及其制备方法，本专利技术首先合成MSNs，加入琥珀酸酐反应后得到羧基化样品即MSNs
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COOH，再以半胱氨酸为二硫键供体，在MSNs表面引入二硫键，合成MSNs
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SS
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NH2，即为氧化还原响应型载体材料；使用薄膜分散法制备Liposomes包覆的MSNs
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SS
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NH2复合纳米粒，并将维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、透明质酸作为功能化修饰剂对纳米粒进行改性修饰，增加其在癌细胞的摄取效率，提高药物的生物利用度。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0008]一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体的制备方法，包括以下具体：
[0009](1)将介孔二氧化硅纳米粒依次进行氨化、羧基化后，制备含有二硫键的介孔硅；
[0010](2)将所述含有二硫键的介孔硅和脂质体混合后处理得到脂质体包埋的脂质
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介孔硅复合纳米粒；
[0011](3)分别采用TPGS和HA对所述脂质
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介孔硅复合纳米粒进行修饰，即得一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体。
[0012]鉴于介孔二氧化硅和脂质体的优势与不足，可将其结合组成核/壳型复合纳米载药系统(LMSNs)，其用作药物载体的优势：
①
MSNs的大比表面积和孔容积可极大提高载体对药物的负载率；
②
复合载药系统中以脂质双分子层作为MSNs的控制阀，为药物泄露增加了一道屏障，双重包封作用可有效减少药物到达靶部位前的损失；
③
由于MSNs的支撑，提高了脂质双层膜的物理稳定性；该核壳结构可修饰位点更多，能同时负载多种治疗试剂，有助于发挥不同治疗手段的协同作用；
[0013]维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)是一种维生素E相关的衍生物，它是由维生素E琥珀酸酯羧基以及聚乙二醇酯化而成；TPGS是一种优异的表面活性剂，其与药物聚合成胶束时会提高胃肠道的吸收率，因此可以明显地提高药物利用率；LiuBY等为了克服多药耐药，将化疗药物紫杉醇(PTX)和耐药抑制剂(tariquar,TQR)共负载在维生素E
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TPGS基纳米颗粒中，得到TPGS/PTX/TQR纳米载药颗粒，并在耐药肿瘤细胞(MCF
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7/ADR)和非耐药细胞(HeLa)中评估了该给药系统对肿瘤细胞抑制和逆转耐药性的效率，经处理后，细胞上清中IL
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10浓度降低，显示了明显的抗肿瘤活性；复合载药维生素E
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TPGS纳米颗粒还具有协同给药作用，在逆转肿瘤耐药治疗中具有广阔的应用前景。
[0014]透明质酸(Hyaluronic acid,HA)，又名糖醛酸、玻尿酸，是一种酸性黏多糖；因具有良好的生物相容性、生物可降解性、受体结合性，同时几乎无毒性和免疫原性，HA及其衍生物作为修饰剂已被广泛地应用于药物载体材料中。肿瘤细胞内存在多种HA受体(如CD44蛋白等)，HA及其衍生物可以与细胞表面的特异性受体高效识别并结合，因此HA作为纳米载体的修饰剂可有效提高其肿瘤靶向性，更好地实现对化疗药物的精准递送。
[0015]本专利技术采用介孔二氧化硅通过氨基化反应制得MSNs
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NH2，然后又通过酰胺反应与琥珀酸酐反应制得MSNs
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COOH，以MSNs
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COOH为基础加入L
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半胱氨酸盐酸盐(为含硫氨基酸，其结构末端含有巯基和氨基)，在N2保护条件下发生反应制得MSNs
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SS
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NH2，此种连接方式制得的二硫键可稳定存在，连接方式简单高效，产率可高达80％
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90％。同时由于
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SS
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NH2的堵孔作用，使该载药系统在进入到肿瘤微环境中低pH、高GSH环境中时与二硫键反应使其断裂，使得孔隙中DOX可快速释放于肿瘤部位，发挥作用，在核壳结构提高药物缓释的基础上实现DOX的集中定位释放。
[0016]此外本专利技术将大豆磷脂、胆固醇和TPGS溶于乙醚，通过薄膜分散法将TPGS连接到脂质体表面，HA水溶液与脂质介孔硅悬液通过物理混合和分子间作用力相连接，TPGS对MDR型细胞中过表达的P
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gp有良好的抑制作用，进而抑制了P
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gp外排DOX的功能而使DOX积聚于肿瘤细胞内增强抗肿瘤效果，HA可识别肿瘤细胞表面的多种受体，使该载药系统可靶向作用于肿瘤细胞，二者合用可提高载药系统的细胞摄取效率，针对耐药细胞可极大提高药物内化与定位蓄积效果，提升抗肿瘤药效。
[0017]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体的制备方法，其特征在于，包括以下具体：(1)将介孔二氧化硅纳米粒依次进行氨化、羧基化后，制备含有二硫键的介孔硅；(2)将所述含有二硫键的介孔硅和脂质体混合后处理得到脂质体包覆的脂质
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介孔硅复合纳米粒；(3)分别采用TPGS和HA对所述脂质
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介孔硅复合纳米粒进行修饰，即得一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体。2.根据权利要求1所述的一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体的制备方法，其特征在于，所述介孔二氧化硅纳米粒的粒径为100
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160nm，所述介孔二氧化硅纳米粒采用模板法制备。3.根据权利要求2所述的一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体的制备方法，其特征在于，所述含有二硫键的介孔硅和所述脂质体的质量比为1:2
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3。4.根据权利要求2所述的一种微环境响应型脂质介孔硅核壳纳米递送载体的制备方法，其特征在于，所述脂质
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介孔硅复合纳米粒和所述两种修饰剂的质量比为2
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【专利技术属性】
技术研发人员：杨硕晔，张梦玮，杨珂莹，史亚莉，杨亚南，张倍倍，崔兰，
申请(专利权)人：河南工业大学，
类型：发明
国别省市：