一种卡巴他赛杂质F的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种卡巴他赛杂质F的制备方法，技术方案包括以下步骤：步骤S1，表化：将原料Cab

【技术实现步骤摘要】
一种卡巴他赛杂质F的制备方法


[0001]本专利技术涉及抗癌药品制备
，尤其涉及一种卡巴他赛杂质F的制备方法。

技术介绍

[0002]卡巴他赛(Cabazitaxel，XRP
‑
6258，商品名Jevtana)是法国赛诺菲.安万特(Sanofi
‑
aventis)公司研发，于2010年6月17日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市的药物。该药物为注射剂，主要用于治疗晚期的、激素难治性、多西他赛治疗期间或之后恶化的前列腺癌症。
[0003]卡巴他赛的杂质有很多，根据不同的合成工艺，杂质千差万别。卡巴他赛一般都是由10
‑
DAB为起始物料进行合成的，10
‑
DAB的7和10位为两个羟基，在工艺过程中，如果在7位发生手性翻转同时又只进行了10位的甲基化，则可得到卡巴他赛特征杂质F(式1)，转变过程如式2所示。卡巴他赛杂质F由于生成的条件比较苛刻，正常工艺途径很难得到含量较高的物料。
[0004][0005]然而，杂质F在卡巴他赛工艺中是一个很特征的杂质，因此杂质F的定向制备对于卡巴他赛原料药的质量控制和质量研究来说非常重要，暂无相关文献报道该杂质的大规模工业化制备方法。

技术实现思路

[0006]针对上述现有技术的缺点，本专利技术的目的是提供一种卡巴他赛杂质F的制备方法，优点在于设计简单直接的反应路线，反应要求条件低，减少相关副反应，相应地减少反应副产物，大大提高了目标产物的转化率，反应整体收率高。
[0007]本专利技术的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
[0008]一种卡巴他赛杂质F的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0009]步骤S1，表化：将原料Cab
‑
3用N,N
‑
二甲基甲酰胺溶清，加入碳酸银，升温后搅拌反
应，搅拌反应完全结束后，反应液抽滤，反应液加水和乙酸乙酯萃取分液，浓缩有机相至无溶剂蒸出，柱层析纯化得杂质F中间体
‑
1；
[0010]步骤S2，甲基化：所述杂质F中间体
‑
1用二氯甲烷溶解，加入1,8
‑
双二甲氨基萘和三甲基氧鎓四氟硼酸，搅拌反应，反应完全后，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，浓缩物中加入甲醇溶清，滴加盐酸，调节至中性，加纯化水，析出固体，抽滤后干燥得杂质F中间体
‑
2；
[0011]步骤S3，开环：所述杂质F中间体
‑
2以甲醇溶解，加入对甲苯磺酸，搅拌反应，反应液中加入纯化水，有固体析出，固体过滤，之后滤饼经柱层析纯化、干燥得卡巴他赛杂质F；
[0012]制备过程的反应路线：
[0013][0014]进一步的，在步骤S1中，N,N
‑
二甲基甲酰胺与原料Cab
‑
3比例为5～10(V/W)。
[0015]进一步的，在步骤S1中，碳酸银与原料Cab
‑
3比例为0.2～0.3(W/W)。
[0016]进一步的，在步骤S1中，搅拌反应的反应温度控制在50～60℃，反应时间控制在13～29h。
[0017]进一步的，在步骤S2中，1,8
‑
双二甲氨基萘与杂质F中间体
‑
1的比例为0.7～1.6(W/W)。
[0018]进一步的，在步骤S2中，三甲基氧鎓四氟硼酸与杂质F中间体
‑
1的比例为0.4～0.5(W/W)。
[0019]进一步的，在步骤S2中，搅拌反应温度范围10～20℃，反应时间范围5～8h。
[0020]进一步的，在步骤S3中，甲醇与杂质F中间体
‑
2的比例为20～25(V/W)。
[0021]进一步的，在步骤S3中，对甲苯磺酸与杂质F中间体
‑
2的比例为0.4～0.5(W/W)。
[0022]进一步的，在步骤S3中，搅拌反应温度为15～25℃，反应时间1～3h。
[0023]综上所述，本专利技术具有以下有益效果：
[0024]1.采用表化
‑
甲基化
‑
开环的反应路线，反应路线直接简单，并且中间反应过程中，副反应少，进一步减少反应副产物，有利于提高目标产物的收率。
[0025]2.通过N,N
‑
二甲基甲酰胺和碳酸银，配合特定的反应条件，对原料Cab
‑
3进行特定表化，即手性翻转，提高杂质F中间体
‑
1的转变率，利用杂质F中间体
‑
1与其他产物在乙酸乙酯溶解度不同，之后进行乙酸乙酯进行萃取分液，在进行纯化，最大程度上得到高纯度的杂
质F中间体
‑
1。
[0026]3.通过选用1,8
‑
双二甲氨基萘和三甲基氧鎓四氟硼酸进行反应，并且严格控制参与反应的物质的比例，以及相关的反应条件，使杂质F中间体
‑
1精确完成甲基化。
[0027]4.通过甲醇和甲苯磺酸进行开环反应，也要严格限制物质的比例和反应条件，以保证开环反应向正向进行。
[0028]5.相关参与反应的物质，在自然状态下都具有良好的稳定性，相关的范围条件都是在室温或低温条件下进行的，制备条件容易达成。
附图说明
[0029]图1为卡巴他赛的制备方法的步骤示意图。
[0030]图2为本专利技术实施例1所得卡巴他赛杂质K的HPLC图谱。
[0031]图3为本专利技术实施例1所得卡巴他赛杂质K的MS图谱。
[0032]图4为本专利技术实施例1所得卡巴他赛杂质K的1H NMR图谱。
[0033]图5为本专利技术实施例1所得卡巴他赛杂质K的13C NMR图谱。
具体实施方式
[0034]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图和具体实施方式对本专利技术提出的方案作进一步详细说明。根据下面说明，本专利技术的优点和特征将更清楚。
[0035]实施例1
[0036]一种卡巴他赛杂质F的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：
[0037]步骤S1：称取5.0g原料Cab
‑
3于反应瓶中，加入40mL DMF(N,N
‑
二甲基甲酰胺溶清)，搅拌溶清，加入1.48g碳酸银，升温至50℃，反应29h。反应液抽滤，加入500mL纯化水和200mL乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后柱层析纯化得2.3g杂质F中间体
‑
1。
[0038]步骤S2：将上述2.3g杂质F中间体
‑
1加入反应瓶中，加入46mL二氯甲烷，搅拌溶清，加入3.7g 1,8
‑
双二甲氨基萘，再加入2.2g三甲基氧鎓四氟硼酸盐，室温(19℃)搅拌反应6h。将反应液抽滤，滤液浓缩至干，加入甲醇溶清，滴加6mL 10本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种卡巴他赛杂质F的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤S1，表化：将原料Cab
‑
3用N,N
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二甲基甲酰胺溶清，加入碳酸银，升温后搅拌反应，搅拌反应完全结束后，反应液抽滤，反应液加水和乙酸乙酯萃取分液，浓缩有机相至无溶剂蒸出，柱层析纯化得杂质F中间体
‑
1；步骤S2，甲基化：所述杂质F中间体
‑
1用二氯甲烷溶解，加入1,8
‑
双二甲氨基萘和三甲基氧鎓四氟硼酸，搅拌反应，反应完全后，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，浓缩物中加入甲醇溶清，滴加盐酸，调节至中性，加纯化水，析出固体，抽滤后干燥得杂质F中间体
‑
2；步骤S3，开环：所述杂质F中间体
‑
2以甲醇溶解，加入对甲苯磺酸，搅拌反应，反应液中加入纯化水，有固体析出，固体过滤，之后滤饼经柱层析纯化、干燥得卡巴他赛杂质F；制备过程的反应路线：2.根据权利要求1所述的一种卡巴他赛杂质F的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，N,N
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二甲基甲酰胺与原料Cab
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3比例为5～10(V/W)。3.根据权利要求2所述的一种卡巴他赛杂质F的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，碳酸银与原料Cab
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄春，陆叶梦，王莉佳，孟电力，
申请(专利权)人：无锡紫杉药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：