一种紫杉醇棕榈酸酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种紫杉醇棕榈酸酯的制备方法，其包括如下步骤：在反应容器中加入紫杉醇，溶解于无水二氯甲烷，然后加入缚酸剂4

【技术实现步骤摘要】
一种紫杉醇棕榈酸酯的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种紫杉醇棕榈酸酯的制备方法。

技术介绍

[0002]紫杉醇(Paclitaxe1)是从红豆杉科属植物中提取得到的一种二萜类化合物，结构式如式A所示，化学名称5β,20
‑
环氧
‑
1,2α,4,7β,10β,13α
‑
六羟基紫杉烷
‑
11
‑
烯
‑9‑
酮
‑
4,10
‑
二乙酸酯
‑2‑
苯甲酸酯
‑
13[(2,R,3,S)
‑
N
‑
苯甲酰
‑3‑
苯基异丝氨酸酯]。本品为白色结晶粉末，无臭，无味，不溶于水，且脂溶性也较差，口服几乎不吸收。由于其脂溶性与水溶性均较差，致使给临床制剂的开发与应用带来了难题，其相关研究始于20世纪50年代末期，历时30余年。直至1992年12月，FDA首次批准了美国百时美施贵宝公司的紫杉醇注射液上市，商品名为“泰素”，广泛用于卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的治疗，属一线广谱抗肿瘤药物，一直沿用至今。由于其独特的作用机制和显著的抗肿瘤效果，被誉为20世纪抗肿瘤药物研究领域中最重大的突破，其结构式如下。
[0003][0004]紫杉醇结构式
[0005]紫杉醇具有广谱的抗肿瘤活性，对乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种恶性肿瘤均具有良好的治疗效果。但是其复杂的化学结构和众多的疏水基团使其水溶性差(小于6μg/ml)，限制了其临床制剂的发展。临床常用的紫杉醇注射液处方中含有大量的聚氧乙烯蓖麻油作为增溶剂，病人使用过程中会产生严重的过敏反应，同时该制剂还具有肿瘤靶向性差、易产生耐药性、骨髓抑制毒性严重等缺陷。
[0006]为解决市售制剂的缺陷，近年来对紫杉醇类药物的研究主要集中在对其进行结构改造，设计成前药和新剂型的开发上面。例如，通过脂肪酸与紫杉醇结构中羟基进行酯化反应，得到脂溶性较好的紫杉醇脂肪酸酯前药，从而解决其纳米制剂成药性差的问题，达到高效低毒的研究目的。
[0007]关于脂肪酸与紫杉醇结构中羟基进行酯化反应，现有技术中多有报道。例如，文献
(Maria Grazia Sarpietroa,等,Squalenoyl prodrug of paclitaxel:Synthesis and evaluation of its incorporation in phospholipid bilayers,International Journal of Pharmaceutics,2012,436:135
–
140)，研制了角鲨烯酸与紫杉醇2'
‑
羟基酯化的紫杉醇脂溶性前药，与游离紫杉醇相比，紫杉醇角鲨烯酸酯明显增加了与磷脂双分子层的亲和性，虽然提高了脂质体的包裹率，但依然不能完全包裹，仍有药物渗漏。其公开的合成路径如下，其所公开的合成路径以二氯甲烷作为反应溶剂，在室温下反应的收率仅为65％左右。
[0008][0009]此外，文献(Xi
‑
YuKe,Bo
‑
JunZhao,等，The therapeutic efficacy of conjugated linoleicacid
‑
paclitaxel on glioma in the rat,Biomaterials,2010,31:5855
‑
5864)，合成了紫杉醇亚油酸酯，并用10％的聚氧乙烯蓖麻油作增溶剂，制成注射液。该制剂由于紫杉醇亚油酸酯的脂溶性明显好于紫杉醇，故聚氧乙烯蓖麻油的用量降低到了10％，但未能从根本上克服聚氧乙烯蓖麻油带来的毒副作用；文献(B.B.Lundberg等,A lipophilic paclitaxel derivative incorporated in a lipid emulsion for parenteral administration,Journal of Controlled Release,2003,86:93
–
100.)。
[0010]再例如，程丹,等(紫杉醇棕榈酸酯脂质体的制备及初步药效学和安全性评价[J].中国药学杂志,2018,53(8):6.)公开了紫杉醇棕榈酸酯的合成方法，其合成方法是方法以4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)为缚酸剂,1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺(EDC)为脱水剂,在N2保护下冰浴中搅拌过夜通过酯化法合成紫杉醇棕榈酸酯(PTX
‑
PA),通过ESI
‑
MS与～1H
‑
NMR进行结构确认，其合成路径如下，该方法需要在冰浴中搅拌过夜，使得反应时间过长。
[0011][0012]综上所述，如何通过对合成条件的优化，使得紫杉醇与棕榈酸的酯化反应能够在获得高收率的同时还能缩短反应时间，这是本领域的技术人员亟待解决的技术问题。

技术实现思路

[0013]基于上述原因，本专利技术提出一种紫杉醇棕榈酸酯的制备方法。具体而言，为了实现
本专利技术的目的，本专利技术拟采用如下的技术方案：
[0014]本专利技术一方面涉及一种紫杉醇棕榈酸酯的制备方法，其包括如下步骤：
[0015]在反应容器中加入紫杉醇，溶解于无水二氯甲烷，然后加入缚酸剂4
‑
二甲氨基吡啶、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺，室温下搅拌溶解得到紫杉醇反应液；
[0016]将棕榈酸溶解在四氯甲烷中得到棕榈酸分散液；
[0017]在惰性气氛保护下将棕榈酸分散液加入到紫杉醇反应液中，室温下搅拌反应2
‑
4h。
[0018]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述紫杉醇：缚酸剂4
‑
二甲氨基吡啶：1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺：棕榈酸的反应摩尔比是1：1
‑
2：1
‑
2：1
‑
2；优选的，所述紫杉醇：缚酸剂4
‑
二甲氨基吡啶：1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺：棕榈酸的反应摩尔比是1：1.1
‑
1.3：1.1
‑
1.3：1.1
‑
1.3。通过将反应原料的摩尔比设置在上述优选范围内，在提高紫杉醇的转化率的同时，又能够避免其它原料的浪费。
[0019]在本专利技术的一个优选实施方式中，所述惰性气氛是氮气气氛。通过使用氮气作为惰性气氛，可以有效节约生产成本。
[0020]在本专利技术的一个优选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种紫杉醇棕榈酸酯的制备方法，其包括如下步骤：在反应容器中加入紫杉醇，溶解于无水二氯甲烷，然后加入缚酸剂4
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二甲氨基吡啶、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺，室温下搅拌溶解得到紫杉醇反应液；将棕榈酸溶解在四氯甲烷中得到棕榈酸分散液；在惰性气氛保护下将棕榈酸分散液加入到紫杉醇反应液中，室温下搅拌反应2
‑
4h。2.根据权利要求1所述的制备方法，所述紫杉醇：缚酸剂4
‑
二甲氨基吡啶：1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺：棕榈酸的反应摩尔比是1：1
‑
2：1
‑
2：1
‑
2。3.根据权利要求1所述的制备方法，所述紫杉醇：缚酸剂4
‑
二甲氨基吡啶：1...

【专利技术属性】
技术研发人员：马向东，黄伟，杨毅跃，
申请(专利权)人：盐城凯利药业有限公司，
类型：发明
国别省市：