【技术实现步骤摘要】
一种紫杉醇类抗癌药及其合成途径
[0001]本专利技术涉及抗癌药制备领域，尤其涉及一种新型紫杉醇类抗癌药及其合成途径。
技术介绍
[0002]紫杉醇，一种天然抗癌药物，分子式为C
47
H
51
NO
14
。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，是由红豆杉树皮或者红豆杉枝叶中提取得到的抗癌药物，对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效。对肺癌、大肠癌、食道癌、黑色素瘤、头颈部癌也有不错的疗效相比于氮芥类和顺铂类而言其不良反应相对较少。
[0003]近年来由于环境污染的影响和癌发率呈爆发性增长，对紫杉醇的需求量亦明显增大。临床和科研所需的紫杉醇主要是从红豆杉中直接提取，由于紫杉醇在植物体中的含量相当低(公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅有0.069％)，大约13.6kg的树皮才能提出1g的紫杉醇，治疗一个卵巢癌患者需要3
‑
12棵百年以上的红豆杉树，也因此造成了对红豆杉的大量砍伐，致使这种珍贵树种已濒临灭绝。加之红豆杉本身资源很贫乏，而且红豆杉属植物生长缓慢，这对紫杉醇的进一步开发利用造成了很大的困难。
[0004]化学合成尽管已完成，但由于需要的条件严格，产量低，经费高，不具有产业意义。半合成法可以更大限度地利用植物资源，但与直接提取紫杉醇的办法并无本质上区别，需要消耗大量红豆杉树木，仍然不能从根本上解决植物源匮乏的问题。
[0005]因此急需扩大紫杉醇类抗癌药的原料来源及优化其合成工艺。
技术实现思路
[000...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.如(结构一)所示的化合物其中R1为烷基，O
‑
烯基，芳基，烷氧基；R2为芳基，烷基，杂环基；R3为羟基或保护的羟基(OP1)；R4为羟基，烷基羰基，保护的羟基(OP2)；R5为羟基，苯磺酰基，烷基羰基，保护的羟基(OP3)；P1,P2,P3分别为合适的羟基保护基；并且当R3是OP1时，R4是羟基时，R5是OP3时，R1和R2不同时为苯基。2.如权利要求1中(结构一)所示结构的化合物，其中R1是苯基，戊烷基，异丁基或叔丁氧基。3.如权利要求1中(结构一)所示结构的化合物，其中R2是苯基，呋喃基，异丁烯基，异丙基。4.如权利要求1中(结构一)所示结构的化合物，其中R3是羟基，P1是合适的羟基保护基。5.如权利要求1中(结构一)所示结构的化合物，其中R4是羟基，P2是合适的羟基保护基。6.如权利要求1中(结构一)所示结构的化合物，其中R5是羟基，C1‑
C
25
烷氧基，P3是合适的羟基保护基。7.如权利要求1中(结构一)所示结构的化合物，当R3为OP1时，其中P1是三丁基硅基。8.如权利要求1中(结构一)所示结构的化合物，当R4为OP2时，其中P2是三乙基硅基，二甲基苯基硅。9.如权利要求1中(结构一)所示结构的化合物，当R5为OP3时，其中P3是三乙基硅基，二甲基苯基硅，甲基二苯基硅，叔丁氧基二苯基硅，对甲基苯磺酰基。10.如权利要求1中(结构一)所示结构的化合物，在具有下述结构特征的化合物中任一选择：
11.如权利要求10中(结构二)所示化合物具有下述结构特征：其中R1是苯基，叔丁氧基，戊烷基；R2是苯基，呋喃基，2
‑
丙基；P1，P2，P3分别为氢原子或羟基保护基。12.如权利要求10中(结构四)所示结构特征的紫杉烷衍生物：其中R1是苯基，叔丁氧基，戊烷基；R2是苯基，呋喃基，2
‑
丙基；R6分别为氢原子，叔丁基二苯基硅基，C1‑
C
25
烷氧基，C1‑
C
25
烷酰基。13.权利要求1所述化合物由下述方法合成：提供一个具有式十所示结构的起始物质，
其中P3为合适的羟基保护基。14.制备式十所示的化合物的过程，包括以下步骤：(A)脱去式六所示化合物的10
‑
乙酰基以便获得式七所示化合物；(B)用合适的保护基保护式七所示化合物的7
‑
羟基以得到式八所示化合物；(C)将氧化剂与式八所示化合物反应，以获得式九所示化合物，其中P3是一个合适的羟基保护基；(D)脱去式九所示化合物的13
‑
乙酰基以便获得式十所示化合物。
15.权利要求13中所述化合物(式十)，其特征在于：其中合适的羟基保护基选自C1‑
C
25
醚，C1‑
C
25
取代的甲基醚，C1‑
C
25
取代的乙基醚，C1‑
C
25
酰基，C1‑
C
25
卤代酰基，C1‑
C
25
苄基醚，C1‑
C
25
硅醚，C1‑
C
25
酯，C1‑
C
25
碳酸酯，C1‑
C
25
磺酸酯，三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基甲氧基硅，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，甲基苄酯，甲羰基，乙羰基，甲氧甲羰基，三氯乙氧羰基，苄基羰基，苄氧羰基，烯丙磺酰基，甲基磺酰基，以及对苯基磺酰基。16.根据权利要求14所述的制备过程，其特征在于：用强碱例如甲醇钠，乙醇钠选择性的脱去化合物式六(9
‑
DHAB)的10
‑
乙酰基。17.根据权利要求14所述的制备过程，其特征在于：选择性的保护化合物式七的7
‑
羟基，其中所述合适的羟基保护基选自甲基，甲氧甲基，苄氧甲基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，2
‑
三甲基硅基)乙氧甲基，1
‑
乙氧乙基，1
‑
(2
‑
氯乙氧基)乙基，2,2,2
‑
三氯乙基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，苄基，对
‑
甲氧基苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基甲氧基硅，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，甲基苄酯，甲羰基，乙羰基，甲氧甲羰基，三氯乙氧羰基，苄基羰基，苄氧羰基，烯丙磺酰基，甲基磺酰基，以及对苯基磺酰基，对甲基苯基磺酰基。18.根据权利要求14所述的制备过程，其特征在于：其中P3是甲基二苯基硅基，二甲基苯基硅基，叔丁基二苯基硅基。19.根据权利要求14所述的制备过程，其特征在于：选择性的氧化化合物式八的10
‑
羟基，其中氧化剂选自戴斯
‑
马丁氧化剂(Dess
‑
Martin periodinane),柯林氧化剂(Colin
’
s reagent),斯威氧化剂(Swern
’
s reagent)，约翰氧化剂(John
’
s reagent),氯铬酸吡啶(PCC),重铬酸吡啶盐(PDC)，二氧化铬(CrO2)和四正丙基过钌酸铵(TPAP)及N
‑
甲基吗啉
‑
N
‑
氧化物(NMO)。20.根据权利要求14所述的制备过程，其特征在于：使用有机碱，例如水合肼，合适的无机碱，包括碳酸钠、碳酸氢钠、甲基锂、正丁基锂或合适的还原剂，包括四丁基硼氢化铵、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠选择性的脱去化合物式九的13
‑
乙酰基以获得中间体式十。21.转换9
‑
双氢
‑
13
‑
乙酰基巴卡亭III(9
‑
DHAB)成为紫杉烷类衍生物的制备过程，包括以下步骤：移除9
‑
双氢
‑
13
‑
乙酰基巴卡亭III的10
‑
乙酰基以获得中间体式七，保护中间体式七的7
‑
羟基以获得中间体式八，氧化中间体式八的10
‑
羟基以获得中间体式九，脱去中间体式九的13
‑
乙酰基以获得中间体式十，及对中间体式十引入13
‑
侧链以获得中间体(式十一)
22.根据权利要求21所述的制备过程，其特征在于：移除9
‑
DHAB的10
‑
乙酰基由使用强碱醇钠，例如甲醇钠，乙醇钠在低温下(
‑
10℃
‑
20℃)来完成。23.根据权利要求21所述的制备过程，其特征在于：保护中间体式七的7
‑
羟基，其中合适的羟基保护基选自甲基，甲氧甲基，苄氧甲基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，2
‑
三甲基硅基)乙氧甲基，1
‑
乙氧乙基，1
‑
(2
‑
氯乙氧基)乙基，2,2,2
‑
三氯乙基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，苄基，对
‑
甲氧基苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，二乙基异丙基硅基，二甲基甲氧基硅，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，甲基苄酯，甲羰基，乙羰基，甲氧甲羰基，三氯乙氧羰基，苄基羰基，苄氧羰基，烯丙磺酰基，甲基磺酰基，以及对苯基磺酰基，对甲基苯基磺酰基。24.根据权利要求21所述的制备过程，其特征在于：氧化中间体式八的10
‑
羟基，其中氧化步骤所用氧化剂从下述氧化剂中选择：戴斯
‑
马丁氧化剂(Dess
‑
Martin periodinane),柯林氧化剂(Colin
’
sreagent),斯威氧化剂(Swern
’
sreagent)，约翰氧化剂(John
’
sreagent),氯铬酸吡啶(PCC),重铬酸吡啶盐(PDC)，二氧化铬(CrO2)，N...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘建，
申请(专利权)人：上海健佑生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。