【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种酮康唑的生产工艺，属于医药。
技术介绍
1、酮康唑(ketoconazole)为咪唑类抗真菌药，通过高度选择性干扰真菌的细胞色素p-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。
2、传统的酮康唑的生产工艺中，以1-乙酰基-4-(4-羟基苯)哌嗪与活性酯顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯反应得到酮康唑，其中活性酯是先使2,4-二氯苯乙酮的酮基与甘油反应形成1,3-二氧环戊烷中间体，该中间体上的甲基与液溴反应形成溴代环戊烷中间体，该中间的羟基与苯甲酰氯形成顺式溴代苯甲酸酯中间体，该中间体上与咪唑反应取代溴基后水解脱去苯甲酰保护基再与甲苯磺酰氯反应获得，需要引入苯甲酰基对羟基保护，多出两步反应，延长合成路线较长，另外，顺反异构选择性差、纯度低，需要去除反式异构体，收率降低，生产成本。
技术实现思路
1、至少针对上述现有技术存在的一个问题，本专利技术提供一种酮康唑的生产工艺，缩短了酮康唑的生产步骤，保证纯度的同时提高收率。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种酮康唑的生产工艺，以1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪、咪唑、2,4,w-三氯苯乙酮、(s)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇为原料，通过以下步骤制备：
3、(1)先将2,4,ω-三氯苯乙酮与咪唑反应制备2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮；
4、(2)将2,4-二氯-2-咪
5、(3)将顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯与1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪反应制备酮康唑。
6、优选地，步骤(1)中的具体过程如下：将2,4,ω-三氯苯乙酮加热至60～65℃使其完全熔融，维持温度不变，然后将咪唑加入三乙胺中并在55～60℃下加热溶解，再缓慢加入到熔融的2,4,ω-三氯苯乙酮，后保温搅拌反应2～3h，分离纯化，得到2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮。
7、其中，2,4,ω-三氯苯乙酮与咪唑的摩尔比为1:1.25～1.5。
8、其中，咪唑与三乙胺的摩尔比为1:1.2～1.4。
9、具体的分离纯化过程：反应完成后加入浓度2～2.5％的稀盐酸，使三乙胺形成三乙胺盐溶解，冷却至室温，过滤去除含有咪唑、三乙胺盐的混合液，固体经纯水洗涤，再用无水乙醇洗涤，得到2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮。
10、优选地，步骤(2)中的具体过程如下：2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮、(s)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇溶于甲苯中，再加入对酸性催化剂，然后升温至100～105℃，搅拌反应12～14h，分离纯化，得到活性酯顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯。
11、其中，2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮与(s)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇的摩尔比为1:1.15～1.25。
12、其中，酸性催化剂为甲苯磺酸或苯磺酸的一种，
13、其中，酸性催化剂的添加量为2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮质量百分比的45～51％。
14、具体的分离纯化过程：反应完成后冷却至室温，加入纯水进行分液，去除水层，有机层冷却至0～5℃，静置析出晶体，过滤，固体用纯水洗涤，后再用乙酸乙酯重结晶，得到活性酯顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯。
15、优选地，步骤(3)中的具体过程如下：将顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯、1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪溶于有机溶剂中，加入碱性物质，加热至40～45℃，搅拌反应12～14h，分离纯化，得到酮康唑。
16、其中，顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯与1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的摩尔比为1:1.2～1.3。
17、其中，碱性物质的添加量为顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1h-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯质量百分比的12～16％。
18、其中，有机溶剂为dmf或dmso的一种。
19、其中，碱性物质为氢氧化钠或氢氧化钾的一种。
20、具体的分离纯化过程：反应完成后冷却至室温，加入纯水混合，并调节ph值为8～9，继续冷却至0～5℃，静置析出晶体，过滤，固体用纯水洗涤，使母液ph为中性，再用乙酸乙酯中重结晶，干燥，得到酮康唑。
21、本专利技术的有益效果：本专利技术以1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪、咪唑、2,4,w-三氯苯乙酮、(s)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇为原料，先将咪唑、2,4,w-三氯苯乙酮反应获得2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮，再将2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮与(s)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇反应获得活性酯，后活性酯与1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪反应获得酮康唑，缩短了传统的酮康唑的生产步骤，降低了生产周期，酮康唑的纯度也得到保证，同时也提高酮康唑收率，降低了生产成本；本专利技术的生成工艺易于控制，稳定性好，环境友好，是一种适合工业化生产的方法。
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1.一种酮康唑的生产工艺，其特征在于，以1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪、咪唑、2,4,W-三氯苯乙酮、(S)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇为原料，通过以下步骤制备：
2.根据权利要求1所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，步骤(1)的反应条件为：以三乙胺作为具有催化作用的溶剂，溶解咪唑，向熔融状态的2,4,ω-三氯苯乙酮中缓慢加入含有咪唑的三乙胺，反应温度60～65℃，反应时间2～3h。
3.根据权利要求1或2所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，2,4,ω-三氯苯乙酮与咪唑的摩尔比为1:1.25～1.5。
4.根据权利要求2所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，咪唑与三乙胺的摩尔比为1:1.2～1.4。
5.根据权利要求1所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，步骤(2)的反应条件为：以甲苯为有机溶剂，以对甲苯磺酸或苯磺酸为酸性催化剂，反应温度为100～105℃，反应时间为12～14h。
6.根据权利要求1或5所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮与(S)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇
7.根据权利要求5所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，酸性催化剂的添加量为2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮质量百分比的45～51％。
8.根据权利要求1所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，步骤(3)的反应条件为：以DMF或DMSO的一种作为有机溶剂，以氢氧化钠或氢氧化钾的一种作为碱性催化剂，反应温度为40～45℃，反应时间为12～14h。
9.根据权利要求1或8所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯与1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的摩尔比为1:1.2～1.3。
10.根据权利要求8所述的一种酮康唑的生产工艺，其特征在于，碱性催化剂的添加量为顺-(2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇对甲苯磺酸酯质量百分比的12～16％。
...【技术特征摘要】
1.一种酮康唑的生产工艺，其特征在于，以1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪、咪唑、2,4,w-三氯苯乙酮、(s)-1-对甲苯磺酰氧基-2,3-丙二醇为原料，通过以下步骤制备：
2.根据权利要求1所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，步骤(1)的反应条件为：以三乙胺作为具有催化作用的溶剂，溶解咪唑，向熔融状态的2,4,ω-三氯苯乙酮中缓慢加入含有咪唑的三乙胺，反应温度60～65℃，反应时间2～3h。
3.根据权利要求1或2所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，2,4,ω-三氯苯乙酮与咪唑的摩尔比为1:1.25～1.5。
4.根据权利要求2所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，咪唑与三乙胺的摩尔比为1:1.2～1.4。
5.根据权利要求1所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，步骤(2)的反应条件为：以甲苯为有机溶剂，以对甲苯磺酸或苯磺酸为酸性催化剂，反应温度为100～105℃，反应时间为12～14h。
6.根据权利要求1或5所述的酮康唑的生产工艺，其特征在于，2,4-二...
【专利技术属性】
技术研发人员：马向东，杨毅跃，黄伟，陈泉志，
申请(专利权)人：盐城凯利药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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