一种基于CRBN配体诱导泛素化降解Hsp90的化合物及其制备方法和用途技术

技术编号：40752740 阅读：5 留言：0更新日期：2024-03-25 20:07

本发明专利技术涉及一种基于CRBN配体诱导泛素化降解Hsp90的化合物及其制备方法和用途，如X‑Y‑Z所示，X表示HSP90蛋白的配体，Z表示E3连接酶的配体，Y表示连接X和Z的链，该类化合物可用于治疗或预防肿瘤。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗肿瘤药物制备领域，具体涉及一种靶向降解hsp90蛋白的化合物及其制备方法与应用。

技术介绍

1、分子伴侣是一类通过帮助新生多肽(称为客户蛋白)的构象成熟和变性蛋白的复性来调节蛋白平衡的蛋白质。热休克蛋白(heat shock protein，hsps)是一种在真核生物中高度保守、广泛表达的分子伴侣蛋白。hsps在机体内主要功能是参与维持其客户蛋白的正确折叠，使得蛋白能够形成生理功能所需构象，在调节蛋白合成与降解平衡及蛋白定位中发挥重要作用。根据同源度和分子量大小，热休克蛋白主要分为5个家族：hsp90家族(83-90kd)；hsp70家族(66～78kd)；hsp60家族(约60kd)；大分子hsp家族(100～110kd)；小分子hsp家族(15～30kd)，其中hsp90是目前研究的热点。

2、hsp90主要有4种亚型：hsp90α和hsp90β主要存在于细胞质内，葡萄糖调节蛋白94(glucose regulated protein 94，grp94)存在于内质网中，肿瘤坏死因子受体相关蛋白1(tumor necrosis factor receptor-associated protein 1,trap1)则存在于线粒体基内。四种异构体的功能几乎相似，在人体内广泛分布的亚型是hsp90α和hsp90β，其在细胞内主要以同源二聚体的形式存在，主要有三个结构域组成：n末端结构域、中间结构域和c末端结构域。在肿瘤细胞中hsp90过表达，n末端结构域结合并水解atp提供能量，三个结构域协同作用，发挥h

3、上述研究表明hsp90蛋白通过不同的机制来促进肿瘤细胞的生长与转移，抑制或降低肿瘤细胞内外hsp90的含量，有助于抑制肿瘤细胞的生长与转移。因此利用protac技术来降低hsp90蛋白的含量，对肿瘤细胞的杀伤能起到起到关键性的作用。

技术实现思路

1、为克服现有hsp90抑制剂的副作用，本专利技术提供靶向降解hsp90蛋白的化合物及其制备方法与应用。该类化合物通过protac(proteolysis-targeting chimeras)技术，利用泛素-蛋白酶体系统来诱导hsp90蛋白降解，达到杀伤肿瘤细胞的作用。该类分子的一端靶向结合e3连接酶crbn，另一端靶向结合hsp90蛋白，两端通过linker相连接，形成一个双功能分子，该化合物通过e3连接酶泛素化目标蛋白并引导目标蛋白进入蛋白酶体降解系统，对目标蛋白特异性降解。

2、本专利技术所提供的化合物，对乳腺癌细胞mcf-7有较强的抑制作用，是对照药物at13387的十倍左右。

3、一种靶向降解hsp90蛋白的化合物，如式ⅰ-2所示：

4、x-y-z(ⅰ-2)

5、其中，x表示hsp90蛋白的配体，z表示e3连接酶的配体，y表示连接x和z的链；

6、所述x为式ⅱ-1,所述z为式ⅱ-2或ⅱ-3所示的化合物，

7、所述y为式ⅱ-4或ⅱ-5所示的化合物

8、

9、各n分别独立地为1-7之间的整数

10、

11、各n分别独立地为2-4之间的整数

12、上述靶向降解hsp90蛋白的化合物，具体如下：

13、式1-1，n＝2

14、

15、式1-2，n＝3

16、

17、式1-3，n＝4

18、

19、式1-4，n＝5

20、

21、式1-5，n＝6

22、

23、式1-6，n＝7

24、

25、式1-7，n＝2

26、

27、式1-8，n＝3

28、

29、式1-9，n＝4

30、

31、式1-10，n＝1

32、

33、式1-11，n＝3

34、

35、式1-12，n＝4

36、

37、式1-13，n＝5

38、基于crbn配体诱导泛素化降解hsp90的化合物的制备方法，工艺如下：

39、

40、ab系列化合物合成路线：(a)kl，k2co3，mecn，14h，65℃；(b)meoh，pb/c，h2

41、

42、sp系列化合物合成路线：(a)dipea，dmso，140℃，1.5h；(b)tfa，dcm，r.t.14h；(c)hatu，dipea，dmf，r.t.14h；(d).pb/c，h2，45℃，12h.

43、

44、al系列化合物合成路线：(a).dipea，nmp，110℃；(b).tfa，dcm，(c)·hatu，dipea，dmf，(d)pb/c，h2，meoh，45℃

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【技术保护点】

1.一种基于CRBN配体诱导泛素化降解HSP90的化合物，其特征在于，如式Ⅰ-2所示：

2.根据权利要求1所述的靶向降解HSP90蛋白的化合物，其特征在于，该化合物具体为：

3.权利要求1所述的基于CRBN配体诱导泛素化降解Hsp90的化合物的制备方法，其特征在于，工艺如下：

4.权利要求1所述的基于CRBN配体诱导泛素化降解Hsp90的化合物用于制备治疗或预防肿瘤药物的用途。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤是乳腺癌。

【技术特征摘要】

1.一种基于crbn配体诱导泛素化降解hsp90的化合物，其特征在于，如式ⅰ-2所示：

2.根据权利要求1所述的靶向降解hsp90蛋白的化合物，其特征在于，该化合物具体为：

3.权利要求1所述的基于crbn配体诱导泛素化降...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴丽贤，刘洋，傅铭海，蒋情娜，张艳虹，陈龙曦，唐远凌，林友文，许建华，
申请(专利权)人：福建医科大学，
类型：发明
国别省市：

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