培美曲塞二酸新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法，该晶型纯度高，制备过程操作简单，易于规模化制备，能够更好地适用于制备药物制剂和规模化生产。好地适用于制备药物制剂和规模化生产。好地适用于制备药物制剂和规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
培美曲塞二酸新晶型及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及培美曲塞二酸新晶型，以及新晶型的制备方法及用途。

技术介绍

[0002]培美曲塞二酸(Pemetrexed)，化学名称为：N
‑
[4
‑
[2
‑
(2
‑
氨基
‑
4,7
‑
二氢
‑4‑
氧代
‑
1H
‑
吡咯[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
基)乙基]苯甲酰]‑
L
‑
谷氨酸，具有如式I所示的化学结构。该化合物是美国礼来公司研发的治疗肿瘤药物培美曲塞二钠的前体，培美曲塞二钠已在美国、欧盟等多个国家地区批准上市，该药物剂型为冻干粉针。EAGLE Pharms公司的新剂型培美曲塞注射液目前已获得FDA批准上市，该剂型采用的原料药为培美曲塞二酸。
[0003][0004]现有技术中已公开培美曲塞二酸的多种晶型，例如：美国专利US20080045711中公开了培美曲塞二酸晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G，其中：晶型A和晶型B是水合物，晶型C是二甲亚砜溶剂合物，晶型D和晶型E是N,N
‑
二甲基甲酰胺溶剂合物，晶型F和晶型G是无水物；国际专利申请WO2010031357中公开了培美曲塞二酸晶型H、晶型I和晶型J，这三种晶型均为水合物；国际专利申请WO2014185797中还公开了培美曲塞二酸晶型1和晶型2，所述晶型1和晶型2均是二甲亚砜溶剂合物；研究表明：晶型A制备收率低(约40％)，过滤困难，制备成本太高，晶型B制备时间较长，仅析晶就需耗时约18小时，不利于放大生产；晶型C、晶型D及晶型E均为高沸点溶剂化物，在进一步制备制剂成品过程中，高沸点溶剂可能会引入成品中，造成成品溶剂残留超标，从而造成溶剂毒性；晶型F和晶型G是经高温干燥而得，稳定性较差，在干燥温度下，产品会发生一定的降解，不利于产品纯度的保持；晶型H、晶型I和晶型J的含水量太高(高达80％)，不利于样品的储存和运输；由于晶型1和晶型2均是从二甲亚砜中制备得到，而二甲亚砜是高沸点溶剂，因此产品中包含较多的二甲亚砜溶剂，具有溶剂毒性；关键是，现有的培美曲塞二酸晶型均存在化学稳定性不好，容易降解及变色的问题。因此，目前急需寻找一种稳定性好、无溶剂毒性，易于实现规模化生产，且可实现压制开发成口服制剂的培美曲塞二酸新晶型，以满足培美曲塞二酸新剂型的开发要求。
[0005]因此，为了克服培美曲塞二酸现有晶型技术的不足，我们对培美曲塞二酸多晶现象进行了进一步的研究，在此过程中我们发现了几种培美曲塞二酸新晶型，化学稳定性好，不易变色，不含不易除去的溶剂，制备方法适宜规模化生产，生产周期短，实用性强，解决了现有技术存在的不足。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供化学稳定性好、制备工艺简便、适于工业化生产的培美曲塞二酸新晶型，及其制备方法。
[0007]本专利技术第一方面提供一种培美曲塞二酸的新晶型，其定义为晶型K，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为5.5
°±
0.2
°
、7.8
°±
0.2
°
、9.9
°±
0.2
°
、10.2
°±
0.2
°
、12.8
°±
0.2
°
、14.5
°±
0.2
°
、15.7
°±
0.2
°
处具有特征衍射峰。
[0008]具体地，所述培美曲塞二酸的晶型K，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为5.5
°±
0.2
°
、7.8
°±
0.2
°
、9.9
°±
0.2
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、10.2
°±
0.2
°
、11.1
°±
0.2
°
、12.8
°±
0.2
°
、14.5
°±
0.2
°
、15.7
°±
0.2
°
、16.7
°±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
、21.9
°±
0.2
°
、23.1
°±
0.2
°
、25.6
°±
0.2
°
、26.2
°±
0.2
°
处具有特征衍射峰。
[0009]在本专利技术的一个优选实施方案中，所述培美曲塞二酸晶型K具有如图1所示的X
‑
射线粉末衍射图谱。
[0010]在本专利技术的一个优选实施方案中，所述培美曲塞二酸晶型K具有如图2所示的DSC
‑
TGA图谱。
[0011]本专利技术提供的培美曲塞二酸的晶型K，其含水量在范围为6～10％，优选7～9％，更优选8％。
[0012]本专利技术第二方面提供一种制备培美曲塞二酸晶型K的方法，该方法包括以下步骤：
[0013]将培美曲塞二钠溶于水/丙酮混合溶液中，降温15～25℃，用乙酸调节pH至3～4，15～25℃析晶，过滤，干燥得到培美曲塞二酸晶型K。
[0014]其中，水与丙酮的体积比为10：1，水/丙酮混合溶剂与培美曲塞二钠的体积质量比为15～45：1，单位：ml/g。
[0015]本专利技术第三方面提供培美曲塞二酸的另一新晶型，其定义为晶型L，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为3.6
°±
0.2
°
、7.0
°±
0.2
°
、7.2
°±
0.2
°
、10.5
°±
0.2
°
、10.8
°±
0.2
°
、13.2
°±
0.2
°
、15.3
°±
0.2
°
、26.1
°±
0.2
°
、29.4
°±
0.2
°
、31.7
°±
0.2
°
处具有特征衍射峰。
[0016]具体地，所述培美曲塞二酸的晶型L，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值约为3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.培美曲塞二酸的晶型K，使用Cu
‑
Kα辐射，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为5.5
°±
0.2
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、7.8
°±
0.2
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、9.9
°±
0.2
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、10.2
°±
0.2
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、12.8
°±
0.2
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、14.5
°±
0.2
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、15.7
°±
0.2
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处具有特征衍射峰；具体地，所述培美曲塞二酸的晶型K，使用Cu
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Kα辐射，该晶型的X
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射线粉末衍射图谱在2θ值为5.5
°±
0.2
°
、7.8
°±
0.2
°
、9.9
°±
0.2
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、10.2
°±
0.2
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、11.1
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0.2
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、12.8
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0.2
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、14.5
°±
0.2
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、15.7
°±
0.2
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、16.7
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0.2
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、20.1
°±
0.2
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、21.9
°±
0.2
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、23.1
°±
0.2
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、25.6
°±
0.2
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、26.2
°±
0.2
°
处具有特征衍射峰；具体地，所述培美曲塞二酸晶型K具有如图1所示的X
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射线粉末衍射图谱；具体地，所述培美曲塞二酸晶型K具有如图2所示的DSC
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TGA图谱；具体地，所述培美曲塞二酸晶型K，其含水量在范围为6～10％，优选7
‑
9％，更优选8％。2.一种制备权利要求1所述培美曲塞二酸晶型K的制备方法，其包括如下步骤：将培美曲塞二钠溶于水/丙酮混合溶液中，降温15～25℃，用乙酸调节pH至3～4，15～25℃析晶，过滤，干燥得到培美曲塞二酸晶型K；优选地，在上述制备方法的一个技术方案中，水与丙酮的体积比为10：1，水/丙酮混合溶剂与培美曲塞二钠的体积质量比为15～45：1，单位：ml/g。3.培美曲塞二酸的晶型L，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为3.6
°±
0.2
°
、7.0
°±
0.2
°
、7.2
°±
0.2
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、10.5
°±
0.2
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、10.8
°±
0.2
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、13.2
°±
0.2
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、15.3
°±
0.2
°
、26.1
°±
0.2
°
、29.4
°±
0.2
°
、31.7
°±
0.2
°
处具有特征衍射峰；优选地，所述培美曲塞二酸的晶型L，使用Cu
‑
Kα辐射，该晶型的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ值为3.6
°±
0.2
°
、7.0
°±
0.2
°
、7.2
°±
0.2
°
、10.5
°±
0.2
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、10.8
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0.2
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、13.2
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0.2
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、15.3
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0.2
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、16.0
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0.2
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、18.3
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0.2
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、23.8
°±
0.2
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、24.7
°±
0.2
°

【专利技术属性】
技术研发人员：张永晖，王玉兵，冷传新，范传文，林栋，刘培元，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：