一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，包括六个步骤：1）中间体Ⅰ和中间体Ⅱ缩合反应后完成中间体Ⅲ的制备；2）中间体Ⅲ经过环合反应实现中间体Ⅳ的制备；3）中间体Ⅳ和中间体

【技术实现步骤摘要】
一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法


[0001]本专利技术属于化学制药
，具体涉及一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法。

技术介绍

[0002]替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类（CPTP）口服抗血小板药物，含有6个手性中心，化学名为（1S, 2S, 3R, 5S）
‑3‑
[7
‑
[(1R, 2S)
‑2‑
(3，4
‑
二氟苯基)环丙氨基]‑5‑
（硫丙基）
‑
3H
‑
[1，2，3]三唑[4, 5
‑
d]嘧啶
‑3‑
基]‑5‑
（2
‑
羟基乙氧基）环戊烷
‑
1，2
‑
二醇。
[0003]替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，主要用于急性冠脉综合征患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率，是由英国阿斯利康（AstraZeneca）公司研发的具有选择性的小分子抗凝血用药；替格瑞洛能可逆性作用于血管平滑肌细胞 (VSMC) 上的嘌呤2受体亚型P2Y 12，对ADP（二磷酸腺苷）引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效的改善急性冠心病患者的症状，该药物和已经上市多年的同类药物相比，不需要通过代谢激活，自身具有抗血小板活性，因此，可以显著降低血管原因导致的死亡、心肌梗死或脑卒中的发生率。其具体结构式如下：基于替格瑞洛良好的药效，由英国厂家阿斯利康开发及发表原研专利，其主要路线是以D
‑
核糖为原料，经过17步反应，路线太长，迂回繁琐，总体收率低等问题。
[0004]目前，关于替格瑞洛药学方面的文献相当丰富，公开报道了众多合成路线和制备方法，尽管路线不同，但其过程大多通过以下三个中间体 A（五元环）、B （嘧啶环）及 C（三元环） 的不同化学反应、不同反应次序和不同链接方式来制备得到替格瑞洛的，但大多反应温度高，易产生难除杂质不仅会影响产品的纯度，严重的还会影响药理作用，同时存在收率偏低的现象，
。
[0005]还有一些专利US14975785、WO2014102830、WO2015/73146、WO2017/118633等提出了新思路，先将嘧啶环氨基环合成嘧啶三唑d的氮杂嘌呤中间体，与五元环在三苯基膦和二乙基偶氮羧酸盐的作用下实现偶联，然而在三唑环方向上很难控制偶联的位置，具体合成路线如下：。
[0006]又比如专利EP2570405、WO2013/037942、WO2012/085665和WO00/34283报导了另一种路线，具体合成路线如下：
，此路线不利之处在于Formula
‑
3中有硝基强吸电子极易发生副反应，Formula
‑
4用铁粉还原硝基会产生大量的固废，并影响外观，Formula
‑
8在制备 Formula
‑
9过程中采用了LiBH4等还原试剂，容易使结构开环，产生杂质，因此该路线反应步骤多，副反应较多，纯化困难，需柱层析纯化，不利于产业化实施。
[0007]现阶段已有适合大规模工业化生产的替格瑞洛的制备工艺，但此种制备工艺需要在高温下进行反应，反应条件较为凶猛，反应的副产物较多，不易纯化，能源耗损严重。如中国专利授权公告号CN103992323A，公开日2014年08月20日，公开了一种替格瑞洛的制备方法，文中提出“工其步骤依次为 I n t e r m e d i a t e 1 的合成、Intermediate 2的合成、Intermediate 3的合成、Intermediate 4的合成，替卡格雷的合成。”此现有技术的替格瑞洛的制备方法安全可靠、收率高、操作易行，但此种制备方法的反应条件较为凶猛，需要在高温下反应，使得反应的副产物较多，不易纯化，能源耗损严重。为此，需要一种新的技术方案来解决上述技术问题。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，以解决上述
技术介绍
中现阶段替格瑞洛的制备方法，反应条件凶猛，反应的副产物多，不易纯化，能源耗损严重的问题。
[0009]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，其特征在于，具体的合成路线如下：；其中，中间体Ⅰ和中间体Ⅱ缩合反应后完成中间体Ⅲ的制备，中间体Ⅲ经过环合反应实现中间体Ⅳ的制备，中间体Ⅳ和中间体
Ⅴ
亲核取代增长碳链得到中间体
Ⅵ
，再在酸作用下脱去保护得到中间体
Ⅶ
，中间体
Ⅶ
经过丙烷基化反应实现中间体
Ⅷ
的制备，中间体
Ⅷ
经过胺化反应实现替格瑞洛的制备。
[0010]具体合成步骤如下：S1、中间体Ⅲ的制备：以中间体Ⅰ作为反应起始原料，在碱性混合溶液的作用下，在10～20℃下滴加中间体Ⅱ进行反应，使得中间体Ⅰ、中间体Ⅱ和碱性混合溶液的摩尔比为 1：0.8～5：1.0～10，反应温度为0～30℃，反应结束后1NHCl淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩后再用正庚烷打浆得到中间体Ⅲ；其中，所述中间体Ⅰ的反应原料为(3aR,4S,6R,6aS)
‑6‑
氨基四氢
‑
2,2
‑
二甲基
‑
4H
‑
环戊烯并
‑
1,3
‑
二氧杂环戊烷
‑4‑
醇；所述中间体Ⅱ的反应原料为4,6
‑
二氯
‑2‑
(苄硫基)
‑5‑
嘧啶胺；所述碱性混合溶液为碱溶液和反应溶剂混合反应的产物；所述碱溶液选自三乙胺、N,N
‑
二乙基异丙基胺、N
‑
甲基乙二醇胺、吡啶、N
‑
甲基咪唑中的一种；所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙二醇、甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、1,4
‑
二氧六环中的一种或几种混合；S2、中间体Ⅳ的制备：将S1中得到的中间体Ⅲ与二氯甲烷和冰醋酸的混合溶剂搅拌溶解后，在25～30℃下滴加环合反应溶液，搅拌反应2～3小时，反应温度为0～50℃，加入37%碳酸钾溶液淬灭，水洗，浓缩得到中间体Ⅳ；其中，环合反应溶液的摩尔比为 0.8～8；环合反应溶液选自KNO2、NaNO2、亚硝酸异丙酯、亚硝基异戊酯中的一种；S3、中间体
Ⅵ
的制备：将S2中得到的中间体Ⅳ用反应溶剂搅拌溶解N2置换或保护，在0～5℃下滴加格式试剂，保温搅拌30min，在0～5℃滴加中间体
Ⅴ
进行6～8小时反应，使得中间体Ⅳ和中间体
Ⅴ
摩尔比为1：1.0～6.0，反应温度为0～25℃，反应结束后加入饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩得到中间体
Ⅵ
；其中，所述中间体<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，其特征在于，具体的合成路线如下：；其中，中间体Ⅰ和中间体Ⅱ缩合反应后完成中间体Ⅲ的制备，中间体Ⅲ经过环合反应实现中间体Ⅳ的制备，中间体Ⅳ和中间体
Ⅴ
亲核取代增长碳链得到中间体
Ⅵ
，中间体
Ⅵ
再在酸作用下脱去保护得到中间体
Ⅶ
，中间体
Ⅶ
经过丙烷基化反应实现中间体
Ⅷ
的制备，中间体
Ⅷ
经过胺化反应实现替格瑞洛的制备。2.根据权利要求1所述的一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，其特征在于，具体合成步骤如下：S1、中间体Ⅲ的制备：以中间体Ⅰ作为反应起始原料，在碱性混合溶液的作用下，在10～20℃下滴加中间体Ⅱ进行反应，反应结束后1NHCl淬灭，用乙酸乙酯萃取，浓缩后再用正庚烷打浆得到中间体Ⅲ；
S2、中间体Ⅳ的制备：将S1中得到的中间体Ⅲ与二氯甲烷和冰醋酸的混合溶剂搅拌溶解后，在25～30℃下滴加环合反应溶液，搅拌反应2～3小时，加入37%碳酸钾溶液淬灭，水洗，浓缩得到中间体Ⅳ；S3、中间体
Ⅵ
的制备：将S2中得到的中间体Ⅳ用反应溶剂搅拌溶解N2置换或保护，在0～5℃下滴加格式试剂，保温搅拌30min，在0～5℃滴加中间体
Ⅴ
进行6～8小时反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩得到中间体
Ⅵ
；S4、中间体
Ⅶ
的制备：将S3中得到的中间体
Ⅵ
与酸性混合溶液混合，在40～50℃，搅拌反应5～6小时，反应结束后加入20%的氢氧化钠，调节体系PH值为7时，加入乙酸乙酯萃取，浓缩得到中间体
Ⅶ
；S5、中间体
Ⅷ
的制备：将S4中得到的中间体
Ⅶ
与丙酮混合搅拌，经过丙烷基化保温反应3～4小时，反应结束后过滤，浓缩至干，再加入甲苯打浆，得到中间体
Ⅷ
白色固体；S6、替格瑞洛的制备：将S5中得到的中间体
Ⅷ
与甲醇混合，加入手性胺化剂和碱性溶剂，在20～25℃下搅拌反应3～4小时，反应结束后加入乙酸乙酯和饱和食盐水搅拌萃取，分层，浓缩至干，加入甲基叔丁基醚精制得到最终产品替格瑞洛白色固体；其中，S3中，所述格式试剂选自CH3MgCl、C2H5MgCl、C2H5MgBr、C6H5MgCl、C6H5MgBr中的一种THF溶液；S6中，所述手性胺化剂选自R
‑
扁桃酸盐、R
‑
盐酸盐、R
‑
酒石酸盐中的一种。3.根据权利要求1所述的一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，其特征在于，S1中，中间体Ⅰ、中间体Ⅱ和碱性混合溶液的摩尔比为 1：0.8～5：1.0～10；反应温度为0～30℃。4.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：李科颖，丁海明，李泽标，葛文杰，郭海峰，林燕峰，
申请(专利权)人：南通常佑药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：