R型酮咯酸的制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供了一种R型酮咯酸的制备方法及其应用，属于有机合成技术领域。所述的制备方法包括以下步骤：步骤一、酮咯酸的制备；步骤二、R构型酮咯酸的拆分，所述的拆分为手性胺拆分或酶拆分；本申请以冰醋酸为反应溶剂，不仅清洁环保，而且容易去除，可以明显提高原料SM1的转化，从而提高酮咯酸的收率和纯度，使得到的酮咯酸收率最高可达到70％以上，纯度达到99％以上；采用手性胺或酶对酮咯酸进行手性拆分，能够获得高纯度、高收率的R型酮咯酸，并且得到的R型酮咯酸可以预防化疗耐药性，提高化疗疗效和治愈率。疗疗效和治愈率。疗疗效和治愈率。

【技术实现步骤摘要】
R型酮咯酸的制备方法及其应用


[0001]本申请属于有机合成
，具体涉及一种R型酮咯酸的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]近年来，由于人们认识到药物在生物体内的一系列活动与其结构有密切关系，不同对映体所表现的药理活性、代谢过程和药动学情况存在着很大的差异，合成及制备单一对映体的研究已成为国内外学术界的热点。在自然界中，如医药、农药以及食品工业中的氨基酸等大多是手性物质，并且经常是以两种或更多种对映体的外消旋体同时存在，从生物活性的观点来看，是几种完全不同的物质。一般而言，只有其中一种对映体具有所需要的生物活性，而另一(几)种则是多余的，并影响有效物质活性的发挥，甚至起到相反的副作用。据统计，目前市售的药物中，除一些激素、抗生素等天然药物主要以单一异构体存在外，其他的合成药物则多数是以消旋体供药的，这显然会给疾病的治疗和其他方面的应用带来一些严重的问题。因此如何进行手性拆分并提供单一的手性药物，从而控制药品生产质量，已成为人们关注的重大课题。
[0003]酮咯酸(Ketorolac，5
‑
苯甲酰基
‑
1,2
‑
二氢
‑
3H吡咯并[1,2
‑
a]吡咯
‑1‑
羧酸)是一种新型的非甾体消炎镇痛药，具有强效、不成瘾、非麻醉性等特点，通过抑制前列腺素的合成产生强的镇痛作用。外消旋体酮咯酸已与1991年在美国上市，以酮咯酸三羟甲基氨基甲烷的形式出售。
[0004][0005]酮咯酸分子的结构如式Ⅰ所示，其分子内有一个手性碳原子，存在一对对映异构体，研究表明，S
‑
构型酮咯酸的镇痛效果比R
‑
构型强230倍，抗炎效果强60倍，因此自从酮咯酸上市以来，人们就不断寻求获得其S
‑
异构体的方法。
[0006]中国专利申请02102547.9中公开了一种光学活性酮铬酸的制备方法，该申请公开的方法中第一步是动力学拆分反应，因此反应生成的两种酰胺不是同时出现，而是先后出现。最理想的情况是外消旋酮咯酸的一个异构体完全转化为酰胺产物后，另一个异构体才开始反应。对于动力学拆分反应，原则上只要在外消旋原料完全转化为产物前终止反应，则反应产物及未反应的原料均应是光学活性的，即反应可以表现出选择性，实现拆分，该申请最终拆分得到的是S
‑
异构体。
[0007]但是针对R
‑
异构体制备的报道却很少，中国专利申请202111115983.X中公开了一种R
‑
酮咯酸在防治主动脉夹层和主动脉瘤中的应用，通过口服R
‑
酮咯酸能抑制主动脉的病理性扩张，减少主动脉夹层及主动脉瘤的发生率和死亡率；且R
‑
酮咯酸可以抑制血管壁炎症反应的发生，减少主动脉瘤体的破裂，抑制管腔内壁内血肿的发生，维持血管壁弹力纤维的完整性，治疗主动脉夹层和主动脉瘤。本专利技术开拓了R
‑
酮咯酸一个新的应用领域，对于防
治主动脉夹层和主动脉瘤疾病，改善血管病变状况提供了有意义的参考，该申请中公开了R
‑
酮咯酸在防治主动脉夹层和主动脉瘤中的应用，并不涉及R
‑
异构体的制备。
[0008]中国专利申请201880084997.X中公开了R
‑
酮咯酸用于恶病质的治疗，提供了用于治疗恶病质以便降低慢性疾病的发病率和死亡率并且总体上改善治疗慢性疾病的有效性的方法，但是该申请同样不涉及R
‑
酮咯酸的制备。
[0009]因此需要提供一种R型酮咯酸的制备方法。

技术实现思路

[0010]基于现有技术中存在的不足，本申请旨在提供一种R型酮咯酸的制备方法及其应用，通过优化制备方法使得到的R型酮咯酸纯度较高，并且得到的R型酮咯酸能够与化疗联用，可以显著增加化疗效果，提高肿瘤的治愈率。
[0011]为解决上述技术问题，本申请通过以下技术方案实现：
[0012]一种R型酮咯酸的制备方法，包括以下步骤：
[0013]步骤一、酮咯酸的制备：
[0014](1)将冰醋酸、醋酸锰二水合物(三价)、甲烷三羧酸三乙酯(SM2)、2
‑
苯甲酰吡咯(SM1)和醋酸钠加入反应釜中，升温至反应完全，降温向反应体系中加入甲基叔丁基醚，过滤，得滤液；向滤液中加入碳酸钾水溶液调节pH为4
‑
8，分液收集有机相，浓缩后重结晶，过滤、干燥，即(5
‑
苯甲酰基
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基)三乙酯甲酸三乙酯；
[0015]反应方程式为：
[0016][0017](2)将1,2
‑
二氯乙烷、产物A、碳酸钾和四丁基溴化铵加入反应釜中，升温至反应完全，得含有产物B，即5
‑
苯甲酰基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯嗪
‑
1,1
‑
二羧酸二乙酯的混合液；将含有产物B的混合液过滤，滤液转入反应釜中浓缩，然后向反应釜中依次加入四氢呋喃溶液和氢氧化钠溶液，升温至反应完全，对产物进行分液，收集有机相，向有机相中加入HCl的四氢呋喃溶液调节pH为3，浓缩，向浓缩液中加入甲基叔丁基醚，加水洗涤后分液，收集有机相，脱色后重结晶，过滤、烘干，得到产物C，即酮咯酸；
[0018]反应方程式为：
[0019][0020]步骤二、R构型酮咯酸的拆分，所述的拆分为手性胺拆分或酶拆分；
[0021]所述的手性胺拆分步骤为：
[0022]将酮咯酸和异丙醇加入反应釜中，升温使酮咯酸溶解，然后加入手性胺和晶种，搅
拌均匀后滴加乙酸乙酯，降温结晶，过滤，得到固体1和滤液，将固体1加盐酸酸化，过滤得到产物FP，即R构型酮咯酸；
[0023]反应方程式为：
[0024][0025]所述的酶拆分的步骤为：
[0026]①
将酮咯酸和甲醇加入到反应釜中，降温至
‑5‑
5℃，加入SOCl2，升温40
‑
50℃至反应完全，浓缩后加水结晶，过滤干燥得到产物D，即酮咯酸甲酯；
[0027]反应方程式为：
[0028][0029]②
依次将产物D，叔丁醇，buffer溶液以及酶加入到反应釜中，反应并监测手性纯度；反应完成后过滤，加甲基叔丁基醚和水洗涤，然后分液、浓缩有机相后再次分液，收集有机相并加入甲基叔丁基醚，降温至
‑5‑
5℃，加入异丙胺，搅拌过滤，将过滤得到的固体加入反应釜中然后加水和4mol/L盐酸水溶液酸化，过滤得到产物FP，即R型酮咯酸；
[0030]反应方程式为：
[0031][0032]上述步骤(1)中2
‑
苯甲酰吡咯、甲烷三羧酸三乙酯、醋酸锰二本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种R型酮咯酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一、酮咯酸的制备；步骤二、R构型酮咯酸的拆分：所述的拆分为手性胺拆分或酶拆分；所述的手性胺拆分步骤为：将酮咯酸和异丙醇加入反应釜中，升温使酮咯酸溶解，然后加入手性胺和晶种，搅拌均匀后滴加乙酸乙酯，降温结晶，过滤，得到固体1和滤液，将固体1加盐酸酸化，过滤得到产物FP，即R构型酮咯酸；反应方程式为：所述的酶拆分的步骤为：
①
将酮咯酸和甲醇加入到反应釜中，降温至
‑5‑
5℃，加入SOCl2，升温40
‑
50℃至反应完全，浓缩后加水结晶，过滤干燥得到产物D，即酮咯酸甲酯；反应方程式为：
②
依次将产物D，叔丁醇，buffer溶液以及酶加入到反应釜中，反应并监测手性纯度；反应完成后过滤，加甲基叔丁基醚和水洗涤，然后分液、浓缩有机相后再次分液，收集有机相并加入甲基叔丁基醚，降温至
‑5‑
5℃，加入异丙胺，搅拌过滤，将过滤得到的固体加入反应釜中然后加水和4mol/L盐酸水溶液酸化，过滤得到产物FP，即R型酮咯酸；反应方程式为：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一所述的酮咯酸的制备，包括以下步骤：(1)将冰醋酸、醋酸锰二水合物(三价)、甲烷三羧酸三乙酯(SM2)、2
‑
苯甲酰吡咯(SM1)和醋酸钠加入反应釜中，升温至反应完全，降温向反应体系中加入甲基叔丁基醚，过滤，得滤液；向滤液中加入碳酸钾水溶液调节pH为4
‑
8，分液收集有机相，浓缩后重结晶，过滤、干燥，得产物A，即(5
‑
苯甲酰基
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
基)三乙酯甲酸三乙酯；反应方程式为：
435；所述的酶的加入量与产物D的质量比为10:1。13.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中2

【专利技术属性】
技术研发人员：张领兵，张东旭，欧亮，徐波，
申请(专利权)人：长春亿诺科医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：