用于抗乙型肝炎病毒的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了新筛到的化合物AD80、WS3及其衍生物在制备HBV抑制剂或者制备治疗乙型肝炎病毒感染性疾病或病症的药物中的应用。还公开了NTRK2作为药物靶点在制备药物中的用途，所述药物用于治疗乙型肝炎病毒感染性疾病或病症，以及NTRK2作为药物作用靶点在筛选治疗治疗乙型肝炎感染性疾病或病症的药物中的应用。本发明专利技术筛选到的化合物有望应用于靶向cccDNA的药物，使患者达到乙肝临床治愈，具有重要意义。并且本发明专利技术经实验证实AD80通过抑制NTRK2活性，从而抑制HBV复制，NTRK2可作为抗HBV的一种新靶点，为研发抗乙型肝炎病毒的药物提供了新的思路。物提供了新的思路。物提供了新的思路。

【技术实现步骤摘要】
用于抗乙型肝炎病毒的化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及医药化学
，具体涉及一种用于抗乙型肝炎病毒的化合物及其应用。

技术介绍

[0002]尽管乙肝疫苗的接种，已使得全球乙肝病毒(HBV)感染者数量大为减少，但我国目前仍有慢性感染者约7000万，其中需要治疗的乙肝患者约2000
‑
3000万。现有乙肝治疗药物，包括长效干扰素和6种核苷类似物，能有效控制病情进展，然而，在有限疗程内达到临床治愈(或功能性治愈)者仍然极少。从HBsAg阴转这一临床治愈的核心指标来看，单独使用核苷类似物治疗，HBsAg的年阴转率(非累积阴转率)通常不到1％，仅与未经治疗者的自然年阴转率接近。基于现有各种抗乙肝药物，形成的联合、序贯等优化治疗方案，对临床治愈率的提高同样很有限。大幅度提高乙肝治愈率，需要依靠新型抗乙肝药物的开发。
[0003]达到乙肝临床治愈的最关键点，是清除或者失活HBV cccDNA。这是因为，cccDNA是病毒感染细胞后进行复制的起点，是HBV各种mRNA的转录模板，其持续存在正是慢乙肝难以治愈的根本原因。现有的药物，核苷类似物的靶点是逆转录过程，对cccDNA无直接影响；干扰素据报道可以促进cccDNA降解，抑制其转录，但作用微弱。

技术实现思路

[0004]靶向cccDNA的策略，可以是清除cccDNA，或者使cccDNA失活，前者涉及数量，后者涉及功能。从功能上看，cccDNA最主要的功能，是作为HBV RNA的转录模板。因此，抑制cccDNA的功能，很大程度上是抑制其转录功能。为了筛选抑制cccDNA转录的药物，专利技术人前期构建了一种模拟cccDNA转录的细胞模型，即核心启动子驱动的染色体外稳定表达模型(中国专利技术专利申请202110351152.6)。利用该模型，通过多轮筛选，我们从化合物库中，筛选到两种能有效抑制HBV转录的化合物，Triciribin(TCN)和5
‑
Iodotubercidine(5
‑
IT)。本专利技术以这两种化合物的功能为出发点，继续获得了一系列具有较好抗乙肝病毒效果的化合物。基于此，本申请保护如下技术方案：
[0005]一种化合物，其选自以下化合物中的一种:
[0006][0007]本专利技术还保护一种药物组合物，含有作为活性成分的上述的化合物及药学上可接受的载体。
[0008]本专利技术还保护上述的化合物或药物组合物在制备HBV抑制剂或者制备治疗乙型肝炎病毒感染性疾病或病症的药物中的应用。
[0009]本专利技术还保护式I所示的化合物在在制备HBV抑制剂或者制备治疗乙型肝炎病毒感染性疾病或病症的药物中的应用，
[0010][0011]本专利技术还保护式II所示的化合物在在制备HBV抑制剂或者制备治疗乙型肝炎病毒感染性疾病或病症的药物中的应用，
[0012][0013]在上述的应用中，上述的化合物1
‑
9通过作用于HBV RNA转录过程抑制HBVDNA复制。
[0014]在上述的应用中，式I所示的化合物或式II所示的化合物通过抑制HBV RNA转录过程来抑制HBV复制。
[0015]式II所示的化合物通过抑制NTRK2活性抑制HBV复制。
[0016]本专利技术还保护NTRK2作为药物靶点在制备药物中的用途，所述药物用于治疗乙型肝炎病毒感染性疾病或病症。
[0017]本专利技术还保护NTRK2作为药物作用靶点在筛选治疗乙型肝炎感染性疾病或病症的药物中的应用，所述的应用为非治疗目的。
[0018]本专利技术的有益效果是：筛选到作用于HBV RNA转录过程来抑制HBV复制的化合物WS3，在WS3的基础上合成了其9种衍生物，发现其中8种都具有良好的抗HBV活性，其中化合物6的SI达到2242，具有很好的应用前景，化合物2、4的SI也达到了298、322。通过研究分析WS3的抗HBV作用机理，对183种酪氨酸激酶抑制剂进行多轮筛选，获得了一个新的抗HBV分子AD80，经实验证实AD80通过抑制核心启动子的转录活性来抑制HBV复制，AD80对细胞内HBV DNA抑制的IC50为5.3nM(CC50>50μM)，也具有良好的应用前景。本专利技术筛选到的化合物有望应用于靶向cccDNA的药物，使患者达到乙肝临床治愈，具有重要意义。并且本专利技术经实验证实AD80通过抑制NTRK2活性，从而抑制HBV复制，NTRK2可作为抗HBV的一种新靶点，为研发抗乙型肝炎病毒的药物提供了新的思路。
附图说明
[0019]图1是其他4种Akt抑制剂对HBV核心启动子转录的影响结果。
[0020]图2是8种被用做腺苷激酶抑制剂的化合物对Hep
‑
pcore
‑
Gluc细胞中的荧光素酶活性的影响。
[0021]图3是78种不同激酶抑制剂对Hep
‑
pcore
‑
Gluc细胞中的荧光素酶活性的影响的筛选。
[0022]图4是用不同浓度的WS3处理HepG2.2.15细胞对细胞内HBVDNA和HBVpgRNA的影响(a)及对上清中的HBsAg和HBeAg的影响(b)。
[0023]图5是WS3处理的Southern blot和Northern blot检测结果。
[0024]图6是WS3对不同启动子的表达抑制作用。
[0025]图7是WS3和5
‑
IT的激酶扫描分析结果。
[0026]图8是酪氨酸激酶筛选结果(HBeAg)。
[0027]图9是AD80对HepG2.2.15细胞模型中HBV复制的影响。
[0028]图10是AD80对NTCP
‑
HepG2细胞模型中HBV复制的影响。
[0029]图11是AD80对HepG2.2.15细胞内HBVRNA降解速率的作用。
[0030]图12是AD80对HepAD38细胞中HBVRNA降解速率的作用。
[0031]图13是AD80对不同启动子的抑制作用。
[0032]图14是AD80与4种阴性药物的酪氨酸激酶谱交叉分析。
[0033]图15是7种酪氨酸激酶基因敲低对HBV复制指标的影响。
[0034]图16是AD80对体外NTRK2活性的抑制实验。
[0035]图17是NTRK2敲低抑制HBV复制实验结果。
[0036]图18是Altiratinib抑制HBV复制实验结果。
具体实施方式
[0037]下面结合实施例对本专利技术作进一步说明，但并不因此而限制本专利技术。
[0038]下述实施例中的实验方法，如无特别说明，均为常规方法；所用化学、生物试剂，如无特殊说明，均为本领域常规试剂。
[0039]实施例1
[0040]1、TCN的抗乙肝病毒作用靶点并非Akt
[0041]我们之前已发现TCN具有抗HBV活性(中国专利技术专利申请202110351152.6)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其选自以下化合物中的一种:2.药物组合物，含有作为活性成分的权利要求1所述的化合物及药学上可接受的载体。3.权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的药物组合物在制备HBV抑制剂或者制备治疗乙型肝炎病毒感染性疾病或病症的药物中的应用。4.式I所示的化合物在在制备HBV抑制剂或者制备治疗乙型肝炎病毒感染性疾病或病症的药物中的应用，
5.式II所示的化合物在在制备HBV抑制剂或者制备治疗乙型肝炎病毒感染性疾病或病症的药物中的应用，6.如权利要求3所述的应用，其特征在于：权...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡接力，李珊，魏霞飞，黄露义，黄爱龙，周辉，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：