2-氨基嘧啶-6-芳基化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种2

【技术实现步骤摘要】
2
‑
氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种2
‑
氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
氨基嘧啶衍生物是一类在抗肿瘤、治疗心血管疾病和消炎类药物中普遍存在的一种结构单元。在2
‑
氨基嘧啶的4号位邻位引入不同取代的苯基可以构建一种新的结构单元，得到2
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氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物。目前构建这种结构单元通常有两种方法，一种合成方法是通过取代的2
‑
氨基
‑4‑
卤代嘧啶与芳基硼酸酯通过铃木
‑
宫浦反应得到目标化合物，对于此类化合物合成该方法收率低(28～48％)，催化剂回收率低，生产成本高。另一种合成方法是通过β
‑
酮酯类化合物与碳酸胍通过缩合反应得到目标化合物，收率在59～75％。但是，上述两种反应均存在收率较低的问题，故而，有必要提供一种新的2
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氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物的制备方法，使产物收率更高，纯度更高。

技术实现思路

[0003]本专利技术的主要目的在于提供一种2
‑
氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物的制备方法，以解决现有技术中在制备2
‑
氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物时产品收率较低的问题。
[0004]为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种2
‑
氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物的制备方法，2
‑
氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物具有式Ⅰ所示结构：
[0005][0006]制备方法包括：使包含有β
‑
酮酯类化合物、碳酸胍及4A分子筛的分散液进行缩合反应，得到2
‑
氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物；β
‑
酮酯类化合物具有式Ⅱ所示结构：
[0007][0008][0009]其中，R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、硝基、氰基、氟代烷基、甲氧基、氟、氯、溴或羟基。
[0010]进一步地，R1、R2、R3各自独立地表示氢、C1～C6烷基、硝基或氰基。
[0011]进一步地，4A分子筛为粉末状，4A分子筛的平均粒径为≥42μm，优选为42～96μm；或者4A分子筛为球状，4A分子筛的直径为0.5～1.0mm；或者4A分子筛为条状，4A分子筛的长
度为1.6～5mm。
[0012]进一步地，4A分子筛为粉末状，4A分子筛的LOD≤2.5％，静态水吸附量≥24.5％，筛余量≤0.3％，堆积密度为450～600g/cm3。
[0013]进一步地，分散液中还包括溶剂，优选溶剂为三氟乙醇。
[0014]进一步地，β
‑
酮酯类化合物、碳酸胍及4A分子筛的重量比为1:(0.6～1.5):(0.3～3.0)。
[0015]进一步地，以每克β
‑
酮酯类化合物、碳酸胍及4A分子筛的总重量计，溶剂的用量为2.4～7.2mL。
[0016]进一步地，缩合反应过程中，反应温度为60～80℃，反应时间为12～36h。
[0017]进一步地，制备方法包括：将反应釜用惰性气体置换2～5次后，向反应釜中加入β
‑
酮酯类化合物、碳酸胍、4A分子筛及溶剂进行预混，形成分散液；预混后，继续将反应釜用惰性气体置换2～5次后，然后使分散液在30～180r/min的搅拌速度下进行缩合反应。
[0018]进一步地，在缩合反应之后，制备方法还包括对缩合反应后的物料进行纯化的步骤；优选地，纯化的步骤包括：将缩合反应后的物料的温度调控为15～35℃后对其进行第一过滤处理，得到第一滤饼及第一滤液；将第一滤液采用有机溶剂进行萃取，得到水相及有机相；将水相使用酸调节pH值至0.5～1后对其进行第二过滤处理，得到第二滤饼；将第二滤饼进行干燥处理，得到2
‑
氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物；优选地，酸为盐酸、硫酸或氢溴酸中的一种或多种。
[0019]本专利技术在制备2
‑
氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物的过程中引入了4A分子筛，首先，其可将副产物水从反应体系中移除，从而可以更有效地抑制副反应，进而提高产物收率。其次，4A分子筛的加入还可促使反应正向行进性更佳，从而可进一步提高产物的收率。再者，4A分子筛的加入对反应体系整体无任何负面影响，在反应稳定性的基础上，可进一步高效的提高产物收率及纯度。
具体实施方式
[0020]需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本专利技术。
[0021]本专利技术申请人在采用β
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酮酯类化合物与碳酸胍缩合制备2
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氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物(R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、硝基、氰基、氟代烷基、甲氧基、氟、氯、溴或羟基)的过程中，出乎意料地发现，使用β
‑
酮酯类化合物与碳酸胍在极性质子溶剂中回流反应，反应过程会有醇和水等副产物生成。而这部分副产物水则会导致原料β
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酮酯发生酯基的碱解副反应，从而促使生成的羧酸进一步脱羧生成芳基乙酮杂质，进而导致了反应的收率较低。上述反应过程中涉及的合成路线如下所示(其中Et代表乙基)：
[0022][0023]基于这一发现，本专利技术申请人进一步提供了一种2
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氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物的制备方法，该制备方法包括：使包含β
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酮酯类化合物、碳酸胍及4A分子筛的分散液进行缩合反应，得到2
‑
氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物。本专利技术在上述缩合反应过程中引入了4A分子筛，首先，其可将副产物水从反应体系中移除，从而可以更有效地抑制副反应，进而提高产物收率。其次，4A分子筛的加入还可促使反应正向行进性更佳，从而可进一步提高产物的收率。再者，4A分子筛的加入对反应体系整体无任何负面影响，在反应稳定性的基础上，可进一步高效的提高产物收率及纯度。
[0024]在一种优选的实施方式中，R1、R2、R3各自独立地表示氢、C1～C6烷基、硝基或氰基。基于此，上述制备方法的适用性更佳，得到的产物收率更高、纯度更高。更优选R1、R2、R3各自独立地表示氢、C1～C3烷基、硝基或氰基。
[0025]在一种优选的实施方式中，4A分子筛为粉末状，4A分子筛的平均粒径为≥42μm，优选为42～96μm，例如可为48μm(300目)规格。或者，4A分子筛为球状，4A分子筛的直径为0.5～1.0mm，例如可为0.5～0.8mm规格；或者，4A分子筛为条状，4A分子筛本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物的制备方法，其特征在于，所述2
‑
氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物具有式Ⅰ所示结构：所述制备方法包括：使包含有β
‑
酮酯类化合物、碳酸胍及4A分子筛的分散液进行缩合反应，得到所述2
‑
氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物；所述β
‑
酮酯类化合物具有式Ⅱ所示结构：其中，R1、R2、R3各自独立地表示氢、烷基、硝基、氰基、氟代烷基、甲氧基、氟、氯、溴或羟基。2.根据权利要求1所述的2
‑
氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物的制备方法，其特征在于，所述R1、所述R2、所述R3各自独立地表示氢、C1～C6烷基、硝基或氰基。3.根据权利要求1或2所述的2
‑
氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物的制备方法，其特征在于，所述4A分子筛为粉末状，所述4A分子筛的平均粒径为≥42μm，优选为42～96μm；或者所述4A分子筛为球状，所述4A分子筛的直径为0.5～1.0mm；或者所述4A分子筛为条状，所述4A分子筛的长度为1.6～5mm。4.根据权利要求3所述的2
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氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物的制备方法，其特征在于，所述4A分子筛为粉末状，所述4A分子筛的LOD≤2.5％，静态水吸附量≥24.5％，筛余量≤0.3％，堆积密度为450～600g/cm3。5.根据权利要求1至4中任一项所述的2
‑
氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物的制备方法，其特征在于，所述分散液中还包括溶剂，优选所述溶剂为三氟乙醇。6.根据权利要求1至4中任一项所述的2
‑
氨基嘧啶
‑6‑
芳基化合物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：周旭，辛子恒，陈文霆，杨光，郑长胜，
申请(专利权)人：乐威医药江苏股份有限公司，
类型：发明
国别省市：