2-氯-嘧啶-5-甲醛的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种2

【技术实现步骤摘要】
2
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氯
‑
嘧啶
‑5‑
甲醛的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种2
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氯
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嘧啶
‑5‑
甲醛的制备方法。

技术介绍

[0002]嘧啶类化合物，一种在六元环的1位和3位上有两个氮原子的芳香族化学分子，因其具有优异的生物活性而受到了广泛的研究关注。嘧啶类化合物具有多种生物学特性，包括抗结核、抗生素、抗真菌、抗病毒、抗炎、抗疟疾、抗癌和抗肿瘤作用以及抗HIV活性。其中，2
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氯
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嘧啶
‑5‑
甲醛是一个重要的药物中间体，且目前国内外对高效、低成本、环境友好的2
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氯嘧啶
‑5‑
甲醛中间体制备工艺的要求越来越高。
[0003]关于2
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氯
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嘧啶
‑5‑
甲醛的合成技术，目前关于研究合成的路线很少，现有技术中如CN109369539A公开了一种2
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氯嘧啶
‑5‑
甲醛的合成方法报道：使用格氏法合成2
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氯嘧啶
‑5‑
碳醛，其合成路线如下所示：
[0004][0005]但是，该制备方法原料成本高且性质不稳定，具有高风险因素，这不仅提高了制造成本，也增加了生产风险，并不适宜大规模工业化应用。
[0006]现有技术中如CN109928933A也公开了一种2<br/>‑
氯嘧啶
‑5‑
甲醛及其制备方法报道：用盐酸氯甲脒处理阿诺德盐，其合成路线如下所示：
[0007][0008]但是，该方法存在一些安全问题，如吸湿性强，对原料具有腐蚀性，以及制造成本高及收率低。
[0009]综上，现有技术中的2
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氯嘧啶
‑5‑
甲醛制备方法均存在原料昂贵，难以获得，反应风险高以及环保性较差等问题，故而，有必要提供一种新的2
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氯嘧啶
‑5‑
甲醛制备方法，以改善上述问题。

技术实现思路

[0010]本专利技术的主要目的在于提供一种2
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氯
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嘧啶
‑5‑
甲醛的制备方法，以解决现有技术中在制备2
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氯
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嘧啶
‑5‑
甲醛时存在的成本高、风险高、环保性较差等问题。
[0011]为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种2
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氯
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嘧啶
‑5‑
甲醛的制备方法，制备方法包括以下步骤：步骤S1：对乙酸类化合物进行甲酰化反应，得到中间产物A；步骤S2：使包含有中间产物A和尿素的溶液进行缩合反应，得到中间产物B；步骤S3：对中间产物B进行闭环反应，得到中间产物C；步骤S4：对中间产物C进行氯化反应，得到2
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氯
‑
嘧
啶
‑5‑
甲醛；其中，乙酸类化合物为中间产物A为X表示Cl或Br；中间产物B为中间产物C为
[0012]进一步地，步骤S1包括：将乙酸类化合物、N
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N
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二甲基甲酰胺及三氯氧磷混合以进行甲酰化反应；优选地，乙酸类化合物、N
‑
N
‑
二甲基甲酰胺及三氯氧磷的摩尔比为1:(12～14):(8～9)。
[0013]进一步地，乙酸类化合物为溴乙酸时，步骤S1包括：在惰性气体氛围下，在0～5℃温度条件下，先向N
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N
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二甲基甲酰胺中以0.05～0.1mL/s的滴速滴加三氯氧磷，再向N
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N
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二甲基甲酰胺中每隔5～15min、分3～8次加入溴乙酸，形成第一混合液；使第一混合液在85～95℃温度条件下搅拌5～10h后，再在0～5℃温度条件下，向第一混合液中以0.05～0.1mL/s的滴速依次滴加质量浓度为35～45％的溴化氢水溶液及四氢呋喃，形成第二混合液；使第二混合液在20～25℃温度条件下搅拌20～40min，得到中间产物A；优选地，溴化氢的用量为溴乙酸重量的1.0～1.2倍；四氢呋喃的用量为溴乙酸重量的8～12倍。
[0014]进一步地，乙酸类化合物为氯乙酸时，步骤S1包括：在惰性气体氛围下，在0～5℃温度条件下，先向N
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N
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二甲基甲酰胺中加入氯乙酸，再向N
‑
N
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二甲基甲酰胺中以0.05～0.1mL/s的滴速滴加三氯氧磷，形成第四混合液；使第四混合液依次在75～85℃温度条件下搅拌0.5～1.5h、90～100℃温度条件下搅拌0.5～1.5h、100～110℃温度条件下搅拌0.5～1.5h后，再在20～25℃温度条件下，向第四混合液中以0.05～0.1mL/s的滴速依次滴加质量浓度为30～36％的浓盐酸及四氢呋喃搅拌20～40min，得到中间产物A；优选地，浓盐酸的用量为氯乙酸重量的0.8～1.2倍；四氢呋喃的用量为氯乙酸重量的8～12倍。
[0015]进一步地，步骤S2包括：将中间产物A、尿素在水中进行缩合反应；优选地，中间产物A和尿素的摩尔比为1:(1.9～2.2)。
[0016]进一步地，缩合反应的反应温度为20～25℃，反应时间为20～30h。
[0017]进一步地，步骤S3包括：将中间产物B和乙酸混合后，先在105～115℃温度条件下回流1～3h，再去除体系中乙酸，然后向体系中加入甲苯继续回流0.5～2h，得到中间产物C。
[0018]进一步地，中间产物B、乙酸和甲苯的摩尔比为1:(20～30):(10～15)。
[0019]进一步地，步骤S4包括：将中间产物C溶解于乙腈后，在0～5℃温度条件下，向体系中以0.02～0.05mL/s的滴速依次滴加N,N
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二异丙基乙胺及三氯氧磷形成第五混合液；使第五混合液在75～85℃温度条件下搅拌4～8h后，再在20～25℃温度条件下调控体系pH值为6.5～7.5，得到2
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氯
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嘧啶
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甲醛。
[0020]进一步地，中间产物C、N,N
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二异丙基乙胺及三氯氧磷的摩尔比为1:(1.1～1.2):(1.4～1.6)。
[0021]本专利技术以特定的乙酸类化合物作为反应原料，相较于现有技术中的2
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甲氧基
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醛基嘧啶而言，具有原料成本更低廉的优点。且各反应过程中涉及到的中间产物均稳定性更佳，例如本专利技术上述过程中的中间产物A即为一种稳定性非常好的阿诺德盐，便于长期储存和运输。同时，本专利技术避免了在制备过程中使用具有强腐蚀性的氯甲脒盐酸盐，环保性更佳。尤其是，上述反应过程操作更简单、流程更简单、反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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氯
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嘧啶
‑5‑
甲醛的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：步骤S1：对乙酸类化合物进行甲酰化反应，得到中间产物A；步骤S2：使包含有所述中间产物A和尿素的溶液进行缩合反应，得到中间产物B；步骤S3：对所述中间产物B进行闭环反应，得到中间产物C；步骤S4：对所述中间产物C进行氯化反应，得到所述2
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氯
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嘧啶
‑5‑
甲醛；其中，所述乙酸类化合物为所述中间产物A为X表示Cl或Br；所述中间产物B为所述中间产物C为2.根据权利要求1所述的2
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氯
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嘧啶
‑5‑
甲醛的制备方法，其特征在于，所述步骤S1包括：将所述乙酸类化合物、N
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N
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二甲基甲酰胺及三氯氧磷混合以进行所述甲酰化反应；优选地，所述乙酸类化合物、N
‑
N
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二甲基甲酰胺及三氯氧磷的摩尔比为1:(12～14):(8～9)。3.根据权利要求1或2所述的2
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氯
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嘧啶
‑5‑
甲醛的制备方法，其特征在于，所述乙酸类化合物为溴乙酸时，所述步骤S1包括：在惰性气体氛围下，在0～5℃温度条件下，先向N
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N
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二甲基甲酰胺中以0.05～0.1mL/s的滴速滴加三氯氧磷，再向N
‑
N
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二甲基甲酰胺中每隔5～15min、分3～8次加入溴乙酸，形成第一混合液；使所述第一混合液在85～95℃温度条件下搅拌5～10h后，再在0～5℃温度条件下，向所述第一混合液中以0.05～0.1mL/s的滴速依次滴加质量浓度为35～45％的溴化氢水溶液及四氢呋喃，形成第二混合液；使所述第二混合液在20～25℃温度条件下搅拌20～40min，得到所述中间产物A；优选地，溴化氢的用量为溴乙酸重量的1.0～1.2倍；四氢呋喃的用量为溴乙酸重量的8～12倍。4.根据权利要求1或2所述的2
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氯
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嘧啶
‑5‑
甲醛的制备方法，其特征在于，所述乙酸类化合物为氯乙酸时，所述步骤S1包括：在惰性气体氛围下，在0～5℃温度条件下，先向N
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N
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二甲基甲酰胺中加入氯乙酸，再向N
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N
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二甲基甲酰胺中以0.05～0.1mL/s的滴速滴加三氯氧磷，形...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊兰果，
申请(专利权)人：乐威医药江苏股份有限公司，
类型：发明
国别省市：