一种黄酮类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种黄酮类化合物及其制备方法和应用，涉及医药技术领域，解决现有非甾体抗炎药长期使用会产生较多副作用的技术问题，包括全新骨架的黄酮化合物6

【技术实现步骤摘要】
一种黄酮类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，更具体的是涉及一种黄酮类化合物与应用。

技术介绍

[0002]中药川射干为鸢尾科植物鸢尾的干燥根茎，性味苦寒。有清热解毒，祛痰，利咽之功效，常用于热毒痰火郁结，咽喉肿痛，痰涎壅盛，咳嗽气喘。
[0003]炎症是机体对外界刺激或伤害作出的防御性反应，表现为红、肿、热和痛。一项全球疾病负担研究中心的调查显示，从1990至2017年，慢性炎症患者约有36.3亿。类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)，阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)，癌症和糖尿病等在内的多种炎症性疾病长期以来给患者的身心健康带来了巨大伤害。
[0004]巨噬细胞是先天性免疫细胞，对炎症具有重要作用。巨噬细胞可以被LPS、干扰素
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γ(IFN
‑
γ)、TNF
‑
α、细胞外基质蛋白和其他化学介质激活，进而产生炎症介质如(NO、PGE2)和促炎症细胞因子如白介素
‑
1β(Interleukin
‑
1β,IL
‑
1β)、IL
‑
6和TNF
‑
α。MAPK级联是细胞过程的一个关键途径，它包括增殖、分化和应激反应。众所周知，MAPK信号通路包括三个重要的亚家族，分别是细胞外信号调节激酶(the extracellular
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signal
‑
regulated kinases,ERK/MAPK)、c
‑
Jun氨基末端激酶/应激活化蛋白激酶(the c
‑
jun N
‑
terminal kinase/stress
‑
activated protein kinase,JNK/SAPK)以及p38，均可以调控炎症反应。在LPS的刺激下，可以激活MAPK通路以分泌炎症介质和促炎因子。因此，MAPK信号通路可以作为治疗炎症性疾病的靶点。
[0005]目前临床治疗常使用非甾体抗炎药(non
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steroidal anti
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inflammatory drugs,NSAIDs)和糖皮质激素(Glucocorticoids,GCs)治疗炎症性疾病。NSAIDs通过抑制环氧合酶(如：COX
‑
1/COX
‑
2)从而抑制前列腺素的产生。美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)以及欧洲药品管理局都发布了有关NSAIDs的警告。因此，如果在不影响环氧合酶的前提下作用于其他靶点，可以减少副作用，并有望成为新颖且有潜力的疗法。多项研究表明，炎症反应与COX
‑
2/mPGES
‑
1/PGE2的异常磷脂代谢链有关。PGE2是炎症性疾病的一个关键介质。前列腺素合酶(Prostaglandin synthase,PGES)，包括胞质前列腺素E合酶(Cytosolic prostaglandin E synthase,cPGES)、mPGES
‑
1和微粒体前列腺素E合酶2(Microsomal prostaglandin E synthase
‑
2,mPGES
‑
2)，它们在PGE2的合成中发挥不同的作用。mPGES
‑
1在炎症刺激下将PGH2异构化为病理性PGE2。与此同时，cPGES和mPGES
‑
2产生生理性PGE2。这表明在不抑制上游COX
‑
1/COX
‑
2的情况下抑制mPGES
‑
1对治疗炎症性疾病具有更高的安全性。
[0006]目前临床上常用NSAIDs治疗炎症性疾病。但长期使用会产生较多副作用，因此寻找副作用较小的替代性抗炎药物迫在眉睫。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于：为了解决上述非甾体抗炎药长期使用会产生较多副作用的技
术问题，本专利技术提供一种黄酮类化合物及其制备方法和应用。
[0008]本专利技术为了实现上述目的具体采用以下技术方案：一种黄酮类化合物，所述化合物的结构式如下所示：
[0009][0010]本申请的技术方案中：鸢尾科植物川射干是传统中药材，常用于治疗炎症性疾病和肝脏性疾病。研究表明，川射干中分离的鸢尾苷和鸢尾黄素对NO具有69.7％的抑制率，提取的獐牙菜素具有抗乙型肝炎病毒活性的作用。除此以外，川射干中的化合物还具有抗癌作用。通过细胞凋亡实验，研究者发现提取分离的化合物7
‑
O
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methylaromadendrin和Iritectol B可在体外诱导人肺癌细胞COR
‑
L23的凋亡。通过质谱法鉴定口服川射干提取物Wistar大鼠体内胆汁、尿液和粪便样本中生物活性候选代谢物，通过网络药理学分析其相互作用，发现这些代谢物调控与癌症、心血管、泌尿生殖系统和消化系统疾病相关的重要蛋白质靶点。川射干的主要成分是异黄酮、醌类和三萜类。异黄酮成分被认为是川射干中含量最丰富，作用最关键的成分。近年来，天然植物中黄酮化合物的抗炎作用也受到广泛关注，例如木犀草素、黄芩素、槲皮素等。本申请的IT24即从川射干中分离出的具有全新骨架的黄酮化合物6
‑
甲氧基
‑
4',5,7
‑
三羟基
‑8‑
(1
”‑
(3”'
‑
甲氧基
‑
4”'
‑
羟苯基)乙基)异黄酮[6
‑
methoxy
‑
4',5,7
‑
trihydroxy
‑8‑
(1
”‑
(3”'
‑
methoxy
‑
4”'
‑
hydroxyphenyl)ethyl)isoflavone，IT24]，通过实验发现其具有较好的抗炎作用，且具有选择性抑制mPGES
‑
1的特性，并具有开发成新型抗炎药物的潜力，本专利技术为天然化合物的抗炎作用提供了一定的基础。
[0011]本申请利用LPS诱导的巨噬细胞模型首次发现并证明了黄酮化合物IT24的抗炎作用，包括(1)抑制LPS诱导的巨噬细胞中炎症介质(NO和PGE2)和促炎因子(IL
‑
6和TNF
‑
α)的产生；(2)在LPS诱导的大鼠腹腔巨噬细胞中，IT24选择性抑制mPGES
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1的蛋白和mRNA表达水平，对COX
‑
1和COX
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2蛋白无抑制作用；(3)IT24通过抑制LPS诱导的巨噬细胞中p38/JNK蛋白磷酸化进而抑制mPGES
‑
1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种黄酮类化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如下所示：2.根据权利要求1所述的一种黄酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1、将川射干用乙醇进行提取，提取液真空减压至无醇味，得到总浸膏；步骤2、将总浸膏经过D101大孔树脂柱层析，乙醇水梯度洗脱，分别得到40％乙醇水、70％乙醇水、95％乙醇水部位；步骤3、70％乙醇洗脱部位经过硅胶柱层析，用二氯甲烷
‑
甲醇作流动相，分离得到6个部位，分别为馏分A、馏分B、馏分C、馏分D、馏分E及馏分F，馏分B由二氯甲烷
‑
甲醇洗脱得到，再依次经过硅胶柱层析、ODS柱层析、Sephadex LH
‑
20柱层析、高效液相色谱得到上述黄酮类化合物IT
‑
24。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中取干燥的川射干，粉碎至60目后，用70％乙醇水回流提取2次，每次2小时，川射干与70％乙醇水的质量体积比为1kg:7L。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，70％乙醇水的质量为2.1kg。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：周华，吴鹏，谢莹，刘良，郭鑫，朱永波，陈怀志，
申请(专利权)人：湖南正清制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：