13制造技术

本发明专利技术涉及化学药物制备技术领域，具体公开了一种产物纯度和丰度较高的

【技术实现步骤摘要】
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C美沙西汀及其类似物的合成方法


[0001]本专利技术涉及化学药物制备
，特别是涉及一种
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C美沙西汀及其类似物的合成方法。

技术介绍

[0002]肝脏是人体最重要的代谢器官之一，担负着代谢、解毒等多项重要的生化功能，肝脏功能检测有重要的临床意义。鉴于
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C尿素呼气检测幽门螺杆菌技术的成熟，通过借鉴幽门螺杆菌的检测方法，将
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C标记试剂呼气试验应用到肝功能检测成为当前检测肝功能以及其他肝脏病变的有效方法。
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C美沙西汀是一种最具临床应用潜力的标记底物，目前，主要采用
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C甲醇和
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C碘甲烷作为标记原料来合成
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C美沙西汀，其中，
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C碘甲烷合成
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C美沙西汀成本较高，不利于呼气检测的研究和推广，因此，采用
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C甲醇来合成
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C美沙西汀对于市场推广有着重要的意义。
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C美沙西汀与
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C非那西汀结构近似，常采用近似的合成方法及设备制取，以降低药物的生产成本。然而，传统合成方法制得的
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C美沙西汀或
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C非那西汀的纯度和丰度不足，难以满足肝功检测呼气试验的要求，从而使得肝功检测结果的可靠性较差。

技术实现思路

[0003]基于此，有必要针对传统方法合成的
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C美沙西汀或r/>13
C非那西汀的纯度和丰度不足的技术问题，提供一种产物纯度和丰度较高的
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C美沙西汀及其类似物的合成方法。
[0004]一种
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C美沙西汀及其类似物的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
[0005]S1：将氧羰酰
‑4‑
羟基苯胺与含
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C的醇类标记试剂按照预定比例加入反应溶剂中，形成反应体系，并向反应体系中加入光延反应试剂进行光延反应；
[0006]S2：对光延反应后的剩余物进行一次淬灭，萃取一次淬灭后的剩余物并干燥浓缩，对浓缩物提纯得到中间体化合物；
[0007]S3：采用三氟乙酸脱除中间体化合物的氨基上的叔丁氧羰基保护基，对反应后的物料进行减压浓缩；
[0008]S4：将减压浓缩产物、三乙胺和乙酰氯溶于溶剂中反应，之后进行二次淬灭；
[0009]S5：萃取二次淬灭后的剩余物并干燥浓缩，对浓缩产物结晶获得含
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C的检测底物。
[0010]在其中一个实施例中，含
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C的检测底物为
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C美沙西汀，含
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C的醇类标记试剂为含
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C的甲醇。
[0011]在其中一个实施例中，含
13
C的检测底物为
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C非那西汀，含
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C的醇类标记试剂为含
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C的乙醇。
[0012]在其中一个实施例中，光延反应试剂包括活性试剂与氧接受体，活性试剂为偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、氮,氮
‑
二甲基甲酰胺、氮,氮,氮
’
,氮
’‑
四甲基偶氮二甲酰胺或偶氮二甲酸二哌啶中的一种；氧接受体为三苯基膦、三丁基膦或三甲基膦中的一种。
[0013]在其中一个实施例中，步骤S2中采用柱层析法对浓缩物提纯。
[0014]在其中一个实施例中，活性试剂在0℃条件下添加至反应体系。
[0015]在其中一个实施例中，一次淬灭的淬灭剂为饱和碳酸钠水溶液，二次淬灭的淬灭剂为饱和氯化铵水溶液。
[0016]在其中一个实施例中，步骤S2中，柱层析作业采用的洗脱剂由乙酸乙酯与正己烷组成。
[0017]在其中一个实施例中，含
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C的检测底物由浓缩产物在乙醇中重结晶制得。
[0018]在其中一个实施例中，步骤S1中的反应溶剂可以为乙腈、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲苯或苯中的任一种。
[0019]实施本专利技术的
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C美沙西汀及其类似物的合成方法，以氧羰酰
‑4‑
羟基苯胺和含
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C的醇类标记试剂作为反应原料进行光延反应，活化含
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C的醇类标记试剂的碳氧键，使得醇类标记试剂上的碳氧键断裂，如此
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C甲基与氧羰酰
‑4‑
羟基苯胺结合，得到含有
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C的中间体化合物，得到中间体化合物后，通过三氟乙酸脱除中间体的叔丁氧羰基保护基，随后采用乙酰氯保护裸露的氨基，即得到
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C美沙西汀或其类似物，通过上述方法，克服了含
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C的醇类标记试剂的碳氧键活性较差的问题，显著提高了
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C美沙西汀及其类似物的合成收率、产品纯度以及丰度，
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C美沙西汀及其类似物的产品纯度均大于99％，标记位置的
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C丰度均大于99％，合成的
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C美沙西汀及其类似物在纯度和丰度方面均满足检测要求，是进行呼气试验理想的样品。
附图说明
[0020]图1为本专利技术的一实施例中
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C美沙西汀及其类似物的合成方法的流程图；
[0021]图2为本专利技术的实施例1中反应产物
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C美沙西汀的高效液相色谱图；
[0022]图3为本专利技术的实施例1中
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C美沙西汀的核磁共振氢谱；
[0023]图4为本专利技术的实施例2中反应产物
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C非那西汀的高效液相色谱图；
[0024]图5为本专利技术的实施例2中
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C非那西汀的核磁共振氢谱。
具体实施方式
[0025]为使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本专利技术的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术。但是本专利技术能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似改进，因此本专利技术不受下面公开的具体实施例的限制。
[0026]请参阅图1，本专利技术公开了一种产物纯度和丰度较高的
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C美沙西汀及其类似物的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
[0027]S1：将氧羰酰
‑4‑
羟基苯胺与含
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C的醇类标记试剂按照预定比例加入反应溶剂中，形成反应体系，并向反应体系中加入光延反应试剂进行光延反应；
[0028]S2：对光延反应后的剩余物进行一次淬灭，萃取一次淬灭后的剩余物并干燥浓缩，对浓缩物提纯得到中间体化合物；
[0029]S3：采用三氟乙酸脱除中间体化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种
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C美沙西汀及其类似物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：将氧羰酰
‑4‑
羟基苯胺与含
13
C的醇类标记试剂按照预定比例加入反应溶剂中，形成反应体系，并向反应体系中加入光延反应试剂进行光延反应；S2：对光延反应后的剩余物进行一次淬灭，萃取一次淬灭后的剩余物并干燥浓缩，对浓缩物提纯得到中间体化合物；S3：采用三氟乙酸脱除中间体化合物的氨基上的叔丁氧羰基保护基，对反应后的物料进行减压浓缩；S4：将减压浓缩产物、三乙胺和乙酰氯溶于溶剂中反应，之后进行二次淬灭；S5：萃取二次淬灭后的剩余物并干燥浓缩，对浓缩产物结晶获得含
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C的检测底物。2.根据权利要求1所述的
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C美沙西汀及其类似物的合成方法，其特征在于，含
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C的检测底物为
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C美沙西汀，含
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C的醇类标记试剂为含
13
C的甲醇。3.根据权利要求1所述的
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C美沙西汀及其类似物的合成方法，其特征在于，含
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C的检测底物为
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C非那西汀，含
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C的醇类标记试剂为含
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C的乙醇。4.根据权利要求2或3所述的
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C美沙西汀及其类似物的合成方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈凯，代德胜，张旭杰，卿晶，沈桂富，王春玲，魏翠雯，
申请(专利权)人：深圳市中核海得威生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：