【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及硼中子俘获疗法，尤其是涉及一种含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、硼中子俘获疗法(bnct)治疗癌症是由locher(1936)首先提出的，是一种“药械结合”的二元靶向治疗方法。bnct通过对吸收了硼药的肿瘤组织进行选择性中子照射，在细胞内进行微粒级尺度可控的核反应，放射出α粒子和7li粒子杀死肿瘤细胞。bnct针对恶性脑癌、复发性头颈部癌、恶性黑色素瘤、转移肝癌、骨肉瘤等开展了临床试验，结果表明bnct具有更好的治疗效果和更少的并发症，明显提高了患者生存期。针对扩散、转移、多发、复发等癌症，具有潜在的治愈可能性。
2、bnct的成功与否不仅取决于中子源和辐照条件，还与10b携带剂(硼药)能否在肿瘤细胞内富集密切相关。因此，选择合适的硼药也是bnct能够取得预期临床疗效的关键。目前仅日本斯特拉制药公司的二羟基硼基苯丙氨酸(bpa)大容量注射液硼药，于2020年3月在日本批准上市，另南京中硼联康医疗科技有限公司专利cn111920964b公开了一种bpa冻干制剂及制备方法。
3、日本斯特拉制药公司的bpa大容量注射液，因配方中含有山梨醇，而bpa与多元醇类化合物存在温度依赖的苯丙氨酸降解，因此其终端灭菌会导致较多的苯丙氨酸杂质产生，而大剂量给药意味着杂质的“控制”和“定量”是相关的临床问题。而南京中硼联康医疗科技有限公司专利cn111920964b公开的bpa冻干制剂及制备方法，其要求配制过程通过碱使bpa和果糖在水溶液中溶解得到澄清溶液，果糖是一种聚羟基酮单
4、而且日本斯特拉制药公司的bpa大容量注射液存储和运输条件为2-8℃，不方便。南京中硼联康医疗科技有限公司专利cn111920964b公开的bpa冻干制剂及制备方法未披露包装形，根据目前冻干粉针常用的西林瓶包装形式，临床使用时必须用适当的溶剂，注入西林瓶中溶解才能使用，配药过程繁琐，且注入溶剂溶解过程容易污染，可能导致安全性问题。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的问题，本专利技术提出含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物及制备方法和应用。
2、为实现上述专利技术目的，经研究，本专利技术提供如下技术方案：
3、本专利技术的第一方面提供了一种含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物的制备方法，包括如下步骤：
4、(1)将原辅料溶于水中，搅拌至完全溶解，得到第一药液；其中，所述原辅料包含对二羟基硼基苯丙氨酸1-30重量份、赋型剂1-50重量份和适量ph调节剂，所述第一药液ph为7-9；
5、(2)将所述第一药液过滤，得到第二药液；
6、(3)将所述第二药液冻干，得到含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物；
7、所述冻干包括预冻、退火、升华干燥、解析干燥；
8、所述退火包括以下步骤：在预冻的过程中，将冷冻完成的含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物加热到高于玻璃态转变温度且低于初始融化的温度，给所述冻干组合物提供一定能量，使未冻结的水和熔融液发生重结晶。
9、优选地，在步骤(1)中，所述赋型剂包括磺丁基-β-环糊精钠、羟丙基-β-环糊精、葡甲胺、甘露醇、山梨醇中的至少一种。
10、优选地，在步骤(1)中，所述ph调节剂为药学上可接受的缓冲剂和/或氨基酸；其中，药学上可接受的碱性缓冲剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、tris中的至少一种；和/或药学上可接受的酸性缓冲剂包括盐酸、柠檬酸、乙酸中的至少一种；和/或所述氨基酸包括精氨酸、组氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸中的至少一种。
11、优选地，在步骤(3)中，所述预冻的条件包括：降温至零下40℃以下，保温一定时间，使溶液中的自由水全部固化；和/或所述升华干燥的条件包括：先升温至零下35℃-零下25℃，保温一定时间，再升温至0-5℃，保温一定时间，使全部冰晶去除；和/或所述解析干燥的条件包括：升温至20-30℃，保温一定时间，使水分≤5％；和所述升华干燥和解析干燥在真空条件下进行。
12、优选地，在步骤(3)的所述退火工艺中，包括至少一次升温步骤和至少一次预冷步骤。
13、更优选地，在步骤(3)的所述退火工艺中，每次升温步骤的条件包括：先升温至零下30℃，保温1h-20h；和/或每次预冷步骤的条件包括：降温至零下40℃以下，保温1h-4h。
14、本专利技术的第二方面提供了以上所述的方法制备得到的含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物。
15、本专利技术的第三方面提供了以上所述的含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物或以上所述方法制备的含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物在制备硼中子俘获治疗药物中的应用。
16、本专利技术的第四方面提供了一种分腔袋，包括粉腔和液腔，所述分腔袋还包括蓄热腔，所述蓄热腔内包括蓄热材料。
17、本专利技术的有益效果至少包括：
18、本专利技术的含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物的制备方法包括退火工艺，退火工艺的优点包括：1)产品形成较大的升华孔径，利于水分逸出，总冻干周期被缩短；2)提高了产品的塌陷温度；3)晶体比例增加，提高了升华干燥的温度；4)产品上部溶质重新溶解，防止结壳形成，改善了产品的外观性状；5)产品的外观性状更加均一；6)产品的外观性状变的疏松，产品复溶时间缩短。
19、本专利技术的含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物相较于液体组合物，杂质苯丙氨酸等的含量低，临床安全性风险低，具有显著的临床优势。
20、本专利技术的分腔袋中包括蓄热材料，能够在使用前和使用中将冻干组合物加热，加快粉末状的冻干组合物在液体中的溶解速度，并且能够使得输入患者体内的液体温度适合人体温度，明显提升输液的舒适感。
21、本专利技术的特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
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1.一种含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述赋型剂包括磺丁基-β-环糊精钠、羟丙基-β-环糊精、葡甲胺、甘露醇、山梨醇中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述pH调节剂为药学上可接受的缓冲剂和/或氨基酸；
4.根据权利要求1所述的含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，
5.根据权利要求1所述的含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)的所述退火工艺中，包括至少一次升温步骤和至少一次预冷步骤。
6.根据权利要求5所述的含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)的所述退火工艺中，
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法制备得到的含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物。
8.权利要求1-6的方法制得的含
9.根据权利要求8所述的应用，所述硼中子俘获治疗药物采用分腔袋包装，所述分腔袋包括粉腔和液腔，其特征在于，所述粉腔内包含权利要求1-6的方法制得的含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物或包含权利要求7所述的含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物。
10.一种分腔袋，包括粉腔和液腔，其特征在于，所述分腔袋还包括蓄热腔，所述蓄热腔内包括蓄热材料。
...【技术特征摘要】
1.一种含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述赋型剂包括磺丁基-β-环糊精钠、羟丙基-β-环糊精、葡甲胺、甘露醇、山梨醇中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述ph调节剂为药学上可接受的缓冲剂和/或氨基酸；
4.根据权利要求1所述的含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，
5.根据权利要求1所述的含对二羟基硼基苯丙氨酸的冻干组合物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)的所述退火工艺中，包括至少一次升温步骤和至少一次预冷步骤。
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【专利技术属性】
技术研发人员：曾荣贵，关东，王玮琦，康秋红，贺德龙，李国威，
申请(专利权)人：深圳市中核海得威生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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