【技术实现步骤摘要】
一种季铵盐类化合物及其制备方法和应用
[0001]本专利技术涉及标记前体化合物
，尤其涉及一种季铵盐类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
[0002]烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)是一类门控
‑
递质离子通道，广泛分布于中枢及外周神经系统，与多种生理功能相关。其中α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)的功能、分布和数量与多种退行性疾病密切相关，是早期诊断和评估阿尔兹海默症(AD)的热门靶点。PET/SPECT等显像技术可以对人脑中α7nAChR的定量研究。
[0003]虽然文献报道了多种
18
F或
11
C标记的α7nAChR放射性配体，但是目前仍没有一种上市的α7nAChR放射性显像剂。本研究团队长期从事α7nAChR的研究，先后报道了多种单光子
125
I和正电子
18
F标记的α7nAChR放射性配体。其中，放射性配体[
18
F]YLF(如图1所示)具有合适的放射化学性质、较强的α7nAChR亲和性(K
i
＝(2.98
±
1.14)nmol/L)、较高的选择性、优良的稳定性、适宜的脑脑内动力学性质。同时，[
18
F]YLF安全性优良，有望成功开发为推向市场的α7nAChR PET显像剂。
[0004]现有的[
18
F]YLF的标记前体及标记条件如图1所示：标记前体为硝基类化合物；标记方法为18F
‑>作为亲核试剂，K2C2O4作碱，DMSO作溶剂，Kryptofix222作为相转移催化剂，120℃～160℃条件下，反应10～30min。研究中发现，此种硝基类标记前体存在如下缺点：硝基类标记前体室温放置不稳定、标记条件较为苛刻，标记效率不高等缺点，这在一定程度上限制了[
18
F]YLF的临床推广。
[0005]因此，需要制备一种稳定性高，且标记效率高的标记前体。
技术实现思路
[0006]针对上述现有技术存在的局限性，本专利技术提供一种季铵盐类化合物及其制备方法和应用。本专利技术的季铵盐类化合物对现有的硝基类标记前体进一步改进，选择性对芳香胺进行季铵化，从而制备出稳定性高，且标记效率高的标记前体。通过该标记前体可以制备靶向体内生物大分子，尤其是靶向α7nAChR的特异性配体；从而可以作为放射性或非放射性配体，用于阿尔兹海默症或其它相关疾病的诊断或治疗。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]本专利技术的目的之一是提供一种季铵盐类化合物，所述季铵盐类化合物的通式如式Ⅰ所示：
[0009][0010]或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
[0011]其中，R1、R2中，一个选自氢，另一个选自R3，R4，R5各自独立地选自取代或无取代、饱和或不饱和的C1～C20烃基；
[0012]R7至少包括一个三级胺的基团；
[0013]Z选自阴离子。
[0014]优选地，R3，R4，R5各自独立地选自取代或无取代、饱和或不饱和的C1～C10烃基；更优选地R3，R4，R5各自独立地选自取代或无取代、饱和或不饱和的C1～C5烃基；进一步优选地，R3，R4，R5均为无取代的烃基；
[0015]所述C1～C20烃基、C1～C10烃基或C1～C5烃基中的取代基选自硝基、氰基、羟基、卤代或未卤代的烷基、卤代或未卤代的烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、
‑
OCOR6、
‑
COR6、
‑
COOR6；
[0016]优选地，R6选自C1～C8烷基；更优选为C1～C5烷基；
[0017]卤代或未卤代的烷基中的烷基为C1～C8烷基；更优选为C1～C5烷基；
[0018]卤代或未卤代的烷氧基中的烷基为C1～C8烷基；更优选为C1～C5烷基；
[0019]更优选地，
[0020]选自
[0021]优选地，所述R7为至少带一个三级胺的脂肪杂环，且氮原子在该脂肪环的骨架上；优选R7为
[0022]优选地，所述Z选自溴离子、氯离子、乙酸根离子、三氟乙酸根离子、硫酸根离子、枸橼酸根离子、磺酸根离子、三氟甲烷磺酸根离子或对甲基苯磺酸根离子。
[0023]优选地，所述季铵盐类化合物包括以下化合物：
[0024][0025]本专利技术中，“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构
体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
[0026]“溶剂化物”指本专利技术化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
[0027]“同位素标记物”是指化合物中的一个或两个以上的原子被其对应的同位素替换后得到的化合物，比如化合物中的氢被替换为氕、氘或氚。
[0028]本专利技术的目的之二是提供本专利技术的目的之一所述的季铵盐类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0029][0030]步骤a中，中间体1和R7‑
H在惰性气体保护下发生反应，生成中间体2；R7至少包括一个三级胺的基团；
[0031]步骤b中，中间体2和R8‑
X发生反应，生成中间体3；所述R8选自选自
[0032]步骤c中，中间体3和HY，发生反应，生成中间体4；所述Y离子选自Cl
‑
、、Br
‑
或CF3COO
‑
；
[0033]步骤d中，中间体4和通式CH3‑
Z1发生反应，生成中间体5；所述Z1离子选自I
‑
、Br
‑
、Cl
‑
、F
‑
；
[0034]步骤e中，中间体5发生脱除R8保护基的反应，生成式Ⅰ化合物。
[0035]优选地，所述步骤a中，还包括原料钯催化剂、催化剂配体、碱、苯类溶剂和醇类溶剂；
[0036]进一步优选地，先将钯催化剂和催化剂配体溶于苯类溶剂中，然后再加入中间体1、R7‑
H、碱和醇类溶剂反应；
[0037]更优选地，所述钯催化剂、催化剂配体和苯类溶剂的比例为1mmol：1
‑
3mmol：5
‑
10mL；
[0038]所述钯催化剂、中间体1、R7‑
H、碱和醇类溶剂的比例为1mmol：8
‑
12mmol：14
‑
16mmol：20
‑
26mmol：0.4
‑
1mL；
[0039]所述钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯；
[0040]所述催化剂配体选自(
±
)
‑
BINAP；
[0041]所述苯类溶剂选自甲苯、二甲苯或氯苯；
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种季铵盐类化合物，其特征在于：所述季铵盐类化合物的通式如式Ⅰ所示：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其中，R1、R2中，一个选自氢，另一个选自R3，R4，R5各自独立地选自取代或无取代、饱和或不饱和的C1～C20烃基；R7至少包括一个三级胺的基团；Z选自阴离子。2.根据权利要求1所述的季铵盐类化合物，其特征在于：R3，R4，R5各自独立地选自取代或无取代、饱和或不饱和的C1～C10烃基；更优选地R3，R4，R5各自独立地选自取代或无取代、饱和或不饱和的C1～C5烃基；所述C1～C20烃基、C1～C10烃基或C1～C5烃基中的取代基选自硝基、氰基、羟基、卤代或未卤代的烷基、卤代或未卤代的烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、
‑
OCOR6、
‑
COR6、
‑
COOR6；R6选自C1～C8烷基；卤代或未卤代的烷基中的烷基为C1～C8烷基；卤代或未卤代的烷氧基中的烷基为C1～C8烷基；更优选地，选自3.根据权利要求1所述的季铵盐类化合物，其特征在于：所述R7为至少带一个三级胺的脂肪杂环，且氮原子在该脂肪环的骨架上；优选R7为4.根据权利要求1所述的季铵盐类化合物，其特征在于：所述Z选自溴离子、氯离子、乙酸根离子、三氟乙酸根离子、硫酸根离子、枸橼酸根离子、磺酸根离子、三氟甲烷磺酸根离子或对甲基苯磺酸根离子。5.根据权利要求1所述的季铵盐类化合物，其特征在于：所述季铵盐类化合物包括以下化合物：
6.根据权利要求1
‑
5任一所述的季铵盐类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：步骤a中，中间体1和R7‑
H在惰性气体保护下发生反应，生成中间体2；R7至少包括一个三级胺的基团；步骤b中，中间体2和R8‑
X发生反应，生成中间体3；所述R8选自选自步骤c中，中间体3和HY，发生反应，生成中间体4；所述Y离子选自Cl
‑
、、Br
‑
或CF3COO
‑
；步骤d中，中间体4和通式CH3‑
Z1发生反应，生成中间体5；所述Z1离子选自I
‑
、Br
‑
、Cl
‑
、F
‑
；步骤e中，中间体5发生脱除R8保护基的反应，生成式Ⅰ化合物。7.根据权利要求6所述的季铵盐类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，还包括原料钯催化剂、催化剂配体、碱、苯类溶剂和醇类溶剂；优选地，先将钯催化剂和催化剂配体溶于苯类溶剂中，然后再加入中间体1、R7‑
H、碱和醇类溶剂反应；
更优选地，所述钯催化剂、催化剂配体和苯类溶剂的比例为1mmol：1
‑
3mmol：5
‑
10mL；所述钯催化剂、中间体1、R7‑
H、碱和醇类溶剂的比例为1mmol：8
‑
12mmol：14
‑
16mmol：20
‑
26mmol：0.4
‑
1mL；所述钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯；所述催化剂配体选自(
±
)
‑
BINAP；所述苯类溶剂选自甲苯、二...
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