基于m6A相关lncRNA的浆液性卵巢癌预后模型的构建及其临床应用制造技术

本发明专利技术公开了一种基于m6A相关lncRNA的浆液性卵巢癌预后模型的构建及其临床应用。本发明专利技术基于TCGA数据库SOC患者(n＝375)的转录组数据及临床信息，通过皮尔逊相关分析，单/多变量/lasso cox回归分析获得6条与SOC患者预后显著相关的m6A修饰调节因子相关lncRNAs。通过人群的测试和验证，并通过临床特征分层分析、主成分分析及结合TP53突变信息评估了模型的分辨能力和预测能力。建立了nomogram并进一步评估了模型的预后价值。综上所述，本发明专利技术建立了一个可靠的预测SOC患者预后的风险模型，基于所述标记物的浆液性卵巢癌预后评估模型的应用如下：(1)作为评估患者预后危险度的分子标记物；(2)应用于浆液性卵巢癌中以评估患者的预后危险度。的预后危险度。的预后危险度。

【技术实现步骤摘要】
基于m6A相关lncRNA的浆液性卵巢癌预后模型的构建及其临床应用


[0001]本专利技术涉及生物医学
，更具体地说，它涉及一种基于m6A相关 lncRNA的浆液性卵巢癌预后模型的构建及其临床应用。

技术介绍

[0002]卵巢癌(Ovarian carcinoma,OC)是全球女性癌症中死亡率最高的肿瘤。 90％的OC是上皮性卵巢癌，而75％的上皮性卵巢癌是浆液性卵巢癌(Serousovarian carcinoma,SOC)。由于卵巢解剖位置的隐蔽以及早期没有明显或特定的临床症状，大部分患者确诊时已是晚期。不仅如此，复发率高、耐药等原因，使得SOC患者的预后差。随着手术方式、化学疗法和免疫疗法的不断发展和改进，SOC患者的总体生存率得到了提高，然而，SOC患者的预后仍不理想，迫切需要有效的生物标志物进行预后及治疗反应的预测和监测。
[0003]长链非编码RNA(Long non
‑
coding RNAs,lncRNA)广泛存在，是一类长度大于200个核苷酸，不具备或仅具备有限蛋白质编码能力的分子。lncRNA参与了多种生物学过程调控，包括肿瘤增殖、凋亡、转移和耐药等，其异常表达与包括SOC在内的多种癌症的发生发展密切相关；已经有研究表明lncRNAAB073614和HOTAIR可以作为OC患者潜在的诊断和预后生物标志物。
[0004]m6A修饰是真核生物RNA中最常见的化学修饰之一，这是一种动态且可逆的转录后修饰。其可作为临床上有效的生物标志物和潜在的治疗靶点。此外，m6A 修饰受调节因子调控，主要由甲基化酶(METTL3/14,WTAP,RBM15/15B andKIAA1429等,又称为"writers")、去甲基化酶(FTO and ALKBH5等,称为 "erasers")和m6A结合蛋白(YTHDF1/2/3,IGF2BP1 and HNRNPA2B1等,称为 "readers")组成。多项研究表明，m6A修饰及其调节因子是推动包括SOC在内的多种癌症发生发展的主要因素之一，它们在细胞死亡和增殖失调、免疫调节异常和肿瘤恶性进展等生物学过程中发挥重要作用。
[0005]越来越多的研究发现，m6A修饰与lncRNA之间存在明显的相互作用。一方面，m6A修饰及其调节因子参与了lncRNA的富集和调控，从而在lncRNA的生物学过程中发挥重要作用，继而介导多种癌症的发生发展。例如，m6A修饰可以通过reader的结合位点调节lncRNA的结构进而影响了lncRNA的生理功能。另一方面，在癌症中，m6A修饰调节因子的功能也受到lncRNA的调控。例如有研究发现，lncRNA LINC00470与PTEN mRNA结合，通过与METTL3的相互作用抑制 PTEN mRNA的稳定性，从而发挥促进胃癌进展的作用。因此，对m6A修饰与lncRNA 相互作用的进一步研究，将有助于我们更好地理解它们在SOC中的生物学作用。
[0006]然而，目前在SOC中还没有m6A相关lncRNA的研究，m6A相关lncRNA作为生物标志物对于预测SOC患者的预后判定也没有明确的参考标准。因此，选用合理的方式筛选出疾病相关分子标志物，明确SOC的潜在分子机制，为早期和精确的预防、诊断和治疗SOC提供方向，进一步提高SOC患者的临床诊断效率和预后判断能力。

技术实现思路

[0007]针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供了一种基于m6A修饰相关 lncRNA的浆液性卵巢癌预后评估模型及其临床应用。本专利技术系统地分析了与m6A 修饰调节因子相关的lncRNA和浆液性卵巢癌总体生存率之间的关系，经多环节分析后筛选出6条lncRNAs，并建立了基于这6条lncRNAs的风险得分预后模型以预测SOC的预后。该专利技术基于6条m6A相关lncRNA构建的SOC预后评估模型，能够有效地预测患者预后及治疗反应，提升SOC不良预后的临床应对能力，以改善患者的死亡率及预后。
[0008]为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：
[0009]一种浆液性卵巢癌的预后标记物，所述预后标记物为AL513211.1， LINC02384，RP11
‑
508M8.1，AC138761.4，MYCNOS和AC07206.3六条lncRNAs的组合。
[0010]进一步地，基于所述标记物，所述预后风险模型公式为：风险评分＝系数 (lncRNA1)
×
表达(lncRNA1)+系数(lncRNA2)
×
表达(lncRNA2)+
…
+系数 (lncRNAn)
×
表达(lncRNAn)；其中n表示第n个非零系数的lncRNA，表达为该lncRNA的表达水平(FPKM)。
[0011]所述的标记物和预后预测模型，具体构建过程包括以下步骤：
[0012](1)从TCGA数据库下载浆液性卵巢癌全转录组数据以及相应患者的临床信息；
[0013](2)从相关研究报道中筛选出m6A修饰调节因子，获得相关m6A基因集；
[0014](3)根据皮尔逊相关分析筛选出与m6A修饰调节因子相关的lncRNA (m6A
‑
lncRNAs)；
[0015](4)结合乘积极限法(Kaplan
‑
Meier，KM)，以及单变量Cox回归分析，计算每个m6A
‑
lncRNAs与患者生存是否存在关系，筛选出与SOC预后相关lncRNA；
[0016](5)利用Lasso Cox回归进一步筛选lncRNA，并使用受试者工作特征曲线分析评估进行模型自评；
[0017](6)最后通过多变量Cox回归分析，剔除混杂因素，获得6条风险相关 lncRNA的风险权重系数，并构建风险公式；
[0018]进一步地，根据所述的SOC预后预测模型，根据计算的风险评分将患者划分为高危和低危两组，进行患者预后判断。
[0019]进一步地，基于所述标记物及构建的预后评估模型，经过测试和验证，多个角度(PCA，分层分析等)评估模型区分和预测能力。
[0020]本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供了在浆液性卵巢癌中，基于筛选m6A 修饰调节因子相关的风险因素lncRNAs来建立风险得分预测模型，并且在SOC的多个测试数据集中，证实了该模型稳定有效。该模型在SOC预后的评估中能够提供可靠的分子标志物，提高了对SOC预后评估的预测能力，对具有高风险(不良预后)的SOC能够有效的识别，使得在临床中能够早期监控和有效干预，以此来降低SOC的不良预后发生率及死亡率，改善患者预后。
附图说明
[0021]图1是本专利技术研究的工作流程；
[0022]图2是Lasso Cox分析选择的13个与疾病预后及m6A相关的lncRNA；
[0023]图3是模型内部验证，显示了这些lncRNA具有很强的辨别能力，ROC曲线下面积提
示模型在SOC的预后评估中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种预测SOC预后的标记物，其特征在于，所述预后标记物为AL513211.1，LINC02384，RP11
‑
508M8.1，AC138761.4，MYCNOS和AC07206.3六条lncRNA的组合。2.基于权利要求1所述标记物的风险模型，其特征在于，风险评分＝系数(lncRNA1)
×
表达水平(lncRNA1)+系数(lncRNA2)
×
表达水平(lncRNA2)+
…
+系数(lncRNAn)
×
表达水平(lncRNAn)；其中n表示第n个非零系数的lncRNA。3.如权利要求2所述的预测SOC预后的预测模型，其特征在于，具体模型构建方法包括以下步骤：(1)从癌症基因组图谱TCGA数据库下载浆液性卵巢癌全转录组数据以及相应患者的临床信息；(2)从相关报道中筛选m6A修饰调节因子，获得相关的m6A基因集；(3)根据皮尔逊相关分析筛选出与m6A修饰调节因子相关的lnc...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭刚强，叶乐乐，粘泽恺，薛向阳，冯诗雨，汤桑桑，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：