一种利培酮-共混PLGA缓释微球及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种可注射用利培酮缓释微球及其制备方法。该利培酮缓释微球，其组成包括下述原辅料：利培酮和PLGA；所述PLGA为羧基封端的低分子量PLGA和酯封端的高分子量PLGA的混合物，两者的质量比为2:8。制备方法如下：(1)将利培酮和PLGA加入二氯甲烷和苯甲醇的混合溶剂中，溶解，得有机相；(2)以质量分数1.0％的PVA水溶液作为水相；(3)高速搅拌下，将所述有机相缓慢加入所述水相中进行乳化；将所得乳液迅速转移至质量分数1.0％PVA水溶液中，旋蒸，去除有机溶剂；(4)将旋蒸结束所得微球离心，并用去离子水洗涤，除去上清液，所得微球冷冻干燥，即得。即得。

【技术实现步骤摘要】
一种利培酮
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共混PLGA缓释微球及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种利培酮
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共混PLGA缓释微球及其制备方法。

技术介绍

[0002]近年来，精神障碍已成为严重威胁人类生活健康的一类疾病，其在中国疾病总负担的排名中居首位，已超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾病。目前，我国精神疾病患者已达1亿人以上，重性患者已约有1600万。在各种重性精神障碍患者中，精神分裂症的患病率最高，已超过780万。
[0003]精神分裂症患者在住院期间及出院后均需长期用药，且大部分患者需要终身服用药物防治复发。但是长期口服普通的抗精神病药物制剂，易出现血药浓度的峰谷现象，副作用大；且需频繁用药，患者顺应性差。因此将抗精神病药物制备成长期持续释药的缓释制剂，对提高患者顺应性、避免口服给药所致的血药浓度波动具有重要的意义。
[0004]利培酮(risperidone,Ris)作为第二代非典型抗精神病药物，主要用于治疗急性和慢性精神分裂症，是治疗精神分裂症的一线药物。临床研究表明，精神分裂症患者长期服用利培酮后，可进一步改善认知功能与精神症状，提高生活质量与依从性，有效降低复发率，并且安全性好，是一种较为理想的抗精神病药物。并且利培酮能够迅速而完全的分布到组织中，因此适合制成以一定速率持续释放的缓释制剂，即可避免血药浓度峰值又能维持有效治疗血药浓度水平。
[0005]目前已上市的利培酮制剂主要有利培酮口服制剂(比利时杨森制药公司研发的利培酮口服液及利培酮片剂)和利培酮长效注射剂(由Alkermes/Johnson&Johnson公司研发，两周给药一次)。对于利培酮口服制剂，需每日口服1次甚至3次，患者用药顺应性差，且血药浓度的波动较大，易产生EPS副作用。由美国Johnson&Johnson制药公司研发的利培酮长效注射剂是采用生物可降解聚合物材料——聚乳酸
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羟基乙酸共聚物(PLGA)将利培酮包裹起来的微球制剂，在使用前加水成混悬液，即可进行肌肉注射。与利培酮口服制剂相比，利培酮PLGA缓释微球的作用时间显著延长，给药频率降低(两周给药1次)，患者顺应性显著提高。利培酮PLGA缓释微球兼具非典型抗精神病药和长效制剂的优点，临床研究表明，该长效注射剂疗效好，但由于PLGA的降解特性，PLGA微球释药曲线通常呈现S形，导致呈现S形，导致在体内外均存在2～3周的药物释放延滞期(见图1)。即第1天释放1.6％药物后，2～24天几乎无药物释放，随后药物快速释放，40天药物释放完全，存在22天释放延滞期，可缓释16天。初次使用后，由于前三周药物释放不足1％，需口服抗精神病药物来维持治疗效果，连续给予4个剂量(历时8周)后才可达到稳态血药浓度，为临床给药带来不便。
[0006]近年来文献报道了很多关于如何消除PLGA微球中小分子药物释放延滞期实现持续释药的方法：(1)在微球制备过程中加入致孔剂(如Mg(OH)2、硬脂酸和中链甘油三酯等)，以增加水分渗入量，使药物经孔道快速扩散；(2)使用低分子量PLGA增加聚合物亲水性；(3)
降低微球粒径(<20μm)以达到扩散控制释放；(4)改变制备工艺等。采用上述方法所制备的PLGA微球虽可消除药物释放延滞期，但往往导致较高的药物突释(第一天药物释放量可高达20％)且缓释时间短(～15天)。由此可见，获得一种无突释、无释药延滞期、可长期缓慢释药的PLGA缓释微球仍是目前缓释微球研究所面临的主要挑战。

技术实现思路

[0007]针对市售利培酮PLGA缓释微球存在释药延滞期、首次注射前三周需口服药物维持治疗效果的问题，本专利技术选用具有不同降解行为的两种或两种以上PLGA的共混高分子材料作为缓释载体，包载利培酮，以获得一种无突释、无释药延滞期、可持续释药28天的可注射用利培酮缓释微球。
[0008]本专利技术所提供的可注射用利培酮缓释微球，其组成包括下述原辅料：利培酮和PLGA；所述利培酮和PLGA的质量比为1:2；所述PLGA为羧基封端的低分子量PLGA和酯封端的高分子量PLGA的混合物，两者的质量比为2:8。
[0009]所述羧基封端的低分子量PLGA具体为PLGA5050DLG 2A,LA:GA＝50:50,Mw＝17kDa，Inherent viscosity＝0.15～0.25dL/g。
[0010]所述酯封端的高分子量PLGA具体为酯封端的PLGARG 756S，75:25，Mw＝93kD，Inherent viscosity＝0.71～1.0dL/g或RG 753S，Mw＝28kDa，Inherent viscosity＝0.32～0.44dL/g。
[0011]进一步的，所可注射用利培酮缓释微球，其组成包括下述质量百分含量的原辅料：利培酮24％
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30％，PLGA70％
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76％。
[0012]本专利技术所提供的可注射用利培酮缓释微球的制备方法，包括下述步骤：
[0013](1)将利培酮和PLGA加入二氯甲烷和苯甲醇的混合溶剂中，溶解，得有机相；
[0014](2)以质量分数1.0％的PVA水溶液作为水相；
[0015](3)高速搅拌下，将所述有机相缓慢加入所述水相中进行乳化；将所得乳液迅速转移至质量分数1.0％PVA水溶液中，旋蒸，去除有机溶剂；
[0016](4)将旋蒸结束所得微球离心，并用去离子水洗涤，除去上清液，所得微球冷冻干燥，即得。
[0017]上述方法步骤(1)中，所述二氯甲烷和苯甲醇的混合溶剂中二氯甲烷和苯甲醇的体积比为15:5～17:3(具体如8:2)。所述利培酮和PLGA的质量之和与所述混合溶剂的配比为0.4g:4mL。
[0018]上述方法步骤(2)中，所述PVA具体可为聚乙烯醇(PVAEG
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40P，黏度36.6～49.4mm2/s)
[0019]上述方法步骤(3)中，所述高速搅拌的转速可为4800rpm～5200rpm；所述乳化的温度约为4～10℃左右，剪切时间为2～4min。
[0020]上述方法步骤(3)中，所述有机相与所述水相的体积比为1：5～1:10。所述水相与所述质量分数1.0％PVA水溶液的体积比为2:9。
[0021]上述方法步骤(3)中，所述旋蒸的条件为40℃旋蒸15min。
[0022]上述方法步骤(4)中，所述离心的转速为1500rpm，用去离子水洗涤4次，所得微球
冷冻干燥24h。
[0023]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0024]1.选用具有不同降解行为的两种或两种以上PLGA的共混高分子材料作为缓释载体，包载利培酮，经肌肉注射给药后，无突释、无释药延滞期、可长期缓慢释药28天。其中低分子量羧基封端PLGA降解速率快，在给药初期，可快速降解，在微球中形成释药孔道，无释药延滞期；高分子量羧基封端PLGA降解速率本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可注射用利培酮缓释微球，其组成包括下述原辅料：利培酮和PLGA；所述PLGA为羧基封端的低分子量PLGA和酯封端的高分子量PLGA的混合物，两者的质量比为2:8。2.根据权利要求1所述的可注射用利培酮缓释微球，其特征在于：所述羧基封端的低分子量PLGA具体为PLGA5050DLG 2A,LA:GA＝50:50,Mw＝17kDa，Inherent viscosity＝0.15～0.25dL/g；所述酯封端的高分子量PLGA具体为酯封端的PLGARG 756S，75:25，Mw＝93kD，Inherent viscosity＝0.71～1.0dL/g或RG 753S，Mw＝28kDa，Inherent viscosity＝0.32～0.44dL/g。3.根据权利要求1或2所述的可注射用利培酮缓释微球，其特征在于：所可注射用利培酮缓释微球，其组成包括下述质量百分含量的原辅料：利培酮24％
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30％，PLGA70％
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76％。4.权利要求3所述的可注射用利培酮缓释微球的制备方法，包括下述步骤：(1)将所述利培酮和所述PLGA加入二氯甲烷和苯甲醇的混合溶剂中，溶解，得有机相；(2)以质量分数...

【专利技术属性】
技术研发人员：利虔，刘宇晶，林霞，杨子毅，童元峰，谌宗永，
申请(专利权)人：北京阳光诺和药物研究股份有限公司，
类型：发明
国别省市：