负载甘草酸铵的微球及其医疗用途制造技术

本发明专利技术涉及负载甘草酸铵的微球在制备用于治疗急性肺损伤疾病的药物中的用途，所述的微球中各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:30％

【技术实现步骤摘要】
负载甘草酸铵的微球及其医疗用途


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及负载甘草酸铵的微球在制备用于治疗急性肺损伤疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]急性肺损伤是由多种原因引起的以弥漫性肺细胞损伤为基础，肺组织结构发生特征性的病理改变，肺水肿和肺微不张为病理特征，迅速影响气体交换功能为临床特点，肺部炎症和通透性增加的综合征。急性肺损伤的病理特点为肺泡毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤，表现为广泛肺水肿和微小肺不张。它的病理生理改变主要是肺内分流增加和肺顺应性下降。它在临床上表现为低氧血症、呼吸频速和X线胸片出现双肺弥漫性浸润。
[0003]急性肺损伤的病因复杂，且死亡率高，严重感染、休克、创伤、吸烟、药物中毒、放射线辐射、高氧等均会导致急性肺损伤，但其病理机理尚未完全阐明。尽管近年十年肺保护性通气得到了一定的推广，急性肺损伤的死亡率得到了控制，但其死亡率高达30％～40％。目前临床上尚无针对急性肺损伤的特效药物。
[0004]中药是我国传统医学最重要的组成部分之一，中药的免疫调节作用已在临床治疗中得到广泛应用。甘草酸铵(Monoammonium glycyrrhizinate，MAG)，又名甘草酸单铵盐，是一种从甘草根中分离出来的具有生物活性的植物成分。甘草酸铵可转化为18β
‑
甘草次酸，18β
‑
甘草次酸具有抗炎、抗过敏、抗胃溃疡、抗肝炎等多种药理作用。另外有人发现甘草酸铵可减少细胞因子的产生并提高LPS诱导的小鼠内毒素休克的死亡率，也有报道称甘草酸铵通过调节TNF
‑
α/IL
‑
10平衡来发挥抗炎作用。
[0005]尽管大量文献报道甘草酸铵具有抗炎、抗变态作用，但是由于甘草酸铵的免疫抑制作用很强，长期大量使用会引起不良反应，限制了其在临床上的使用。特别是对于急性肺损伤的治疗，传统的静脉给药、口服给药等方式难以快速到达病变部位，因此亟需发展一种新的药物制剂和改进给药方式，减少其毒副作用。

技术实现思路

[0006]针对现有技术不足，本专利技术提供了一种负载甘草酸铵的微球在制备用于治疗急性肺损伤疾病的药物中的用途。
[0007]甘草酸铵广泛存在于各种植物中，包括某些中药、蔬菜果实等，对提取工艺进行优化后可以得到较纯的甘草酸铵，很多公开的文献已报道了如何从植物中提取得到甘草酸铵，并进行纯化。在市场已经可以购买到纯度较高的甘草酸铵原料。甘草酸铵(Monoammonium Glycyrrhizinate)对肝脏在固醇代谢酶有较强的亲和力，从而阻碍皮质醇与醛固酮的灭活，使用后显示明显的皮质激素样效应，如抗炎作用、抗过敏及保护膜结构等作用，无明显皮质激素样副作用。但是制备甘草酸铵药物的挑战是溶解度低和生物利用度低，现有的技术是通过增溶或包裹以提高溶解性，活性物的含量较低。目前国内外已公开了多种制备复方甘草酸铵制剂的方法。但是这些方法制成的复方甘草酸铵制剂往往存在颗粒
大、颗粒不够均匀的问题，因而在配制成注射液时的溶解性也较差，从而不利于药物吸收。
[0008]本申请专利技术人通过多年研究意外发现，甘草酸铵对脂多糖(LPS)诱导的小鼠急性肺损伤(ALI)具有治疗作用，并阐述了其可能的作用机制。甘草酸铵预处理减轻了LPS诱导的肺组织病理学损伤，降低了肺湿/干重比和支气管肺泡灌洗液(BALF)中的蛋白质浓度。同时，甘草酸铵减少了肺中炎症细胞的数量，抑制了TNF
‑
α和BALF中的IL
‑
1β。此外，还证明甘草酸铵抑制了LPS诱导的肺内NF
‑
κB信号通路的激活。这一研究结果表明，甘草酸铵对小鼠急性肺损伤(ALI)的治疗机制可能归因于对NF
‑
κB信号通路的抑制。但传统的给药手段例如静脉注射、口服给药等难以使药物快速到达因急性肺损伤导致的肺组织损伤部位并发挥药理作用。
[0009]微型包囊技术(Microcapsulation)简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(囊材)作为囊膜壁壳，将固态或液态药物(囊心体)包裹而成药库型微型胶囊(Microcapsule)。若药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型(Matrixtype)的微小球状实体则称微球(Microsphere)。若药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型(Matrixtype)的微小球状实体则称微球，直径小于1
‑
5微米的微球可以在人呼吸的过程中避开呼吸系统的阻挡，直接进入、并且滞留在肺部(粒径大于5微米的颗粒物，被阻留于鼻腔粘膜和支气管纤毛，排出体外；粒径小于0.3微米的颗粒物较轻，可随呼吸排出体外)。
[0010]专利技术人根据这一原理，制备了一种负载甘草酸铵的微球，并应用该微球治疗急性肺损伤相关疾病。
[0011]因此，本专利技术的第一方面是提供了一种负载甘草酸铵的微球在制备用于治疗急性肺损伤疾病的药物中的用途，所述的微球包含以下的成分，各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:30％
‑
65％；甘草酸铵：1％
‑
15％；表面活性剂：0.1％
‑
5％；稳定剂：30％
‑
60％。
[0012]在另一优选实施方案中，本专利技术所述的微球中PLGA含量占微球总重的质量百分比为PLGA:35％
‑
60％,更优选为40％
‑
50％。上述的PLGA微球中，所述的PLGA是由两种单体
‑
乳酸(LA)和羟基乙酸(GA)随机聚合而成的聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物(Poly Lactic
‑
co
‑
Glyco1ic Acid,PLGA)，其为可降解的功能高分子有机化合物。通过调节PLGA自身2种单体的比例、相对分子质量和黏度等物理化学性质，可影响PLGA在体内的降解速率，进而影响缓控释注射剂的包封率、载药量和释药周期等重要质量参数，最终实现以可控的方式使所载药物达到持续长效释放的目的。本专利技术使用的PLGA中两种单体L：G的比例可为50：50、65：35、75：25或85：15，优选为50:50。使用的PLGA分子量可为1000
‑
100000，优选为2000
‑
50000，更优选为5000
‑
20000。
[0013]在另一优选实施方案中，本专利技术所述的微球中，其中的甘草酸铵含量为2％
‑
10％，更优选为4％
‑
7％。
[0014]在另一优选实施方案中，本专利技术所述的微球中，其中的表面活性剂选自吐温
‑
80、吐温
‑
20、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、Span80、Span60、十二烷基磺酸钠中的一种或其任意组合，更优选为吐温80。在另一优选实施方案中，所述的微球中表面活性剂的含量为0.5％
‑
4％，更优选为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种负载甘草酸铵的微球在制备用于治疗急性肺损伤疾病的药物中的用途，所述的微球包含以下的成分，各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:30％
‑
65％；甘草酸铵：1％
‑
15％；表面活性剂：0.1％
‑
5％；稳定剂：30％
‑
60％。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述微球中的表面活性剂选自吐温
‑
80、吐温
‑
20、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、Span80、Span60、十二烷基磺酸钠中的一种或其任意组合。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述微球中的稳定剂选自甘露醇、聚乙烯醇、甘油、丙二醇、乙二醇中的一种或其任意组合。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的用途，其特征在于：所述的微球中进一步包含水分，水分的含量为0.1％
‑
3％。5.根据权利要求1
‑
3任一项所述的用途，其特征在于：所述微球的粒径范围为1
‑
10微米。6.一种负载甘草酸铵的微球在制备用于治疗急性肺损伤疾病的药物中的用途，所述的微球包含以下的成分，各成分含量占微球总重的质量百分比分别为：PLGA:35％
‑
60％；甘草酸铵：2％
‑
10％；表面活性剂：0.5％
‑
4％；稳定剂：35％
‑
55％；所述的微球粒径范围为1
‑
10微米；其中，所述的表面活性剂选自吐温
‑
80、吐温
‑
20、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇、聚甘油脂肪酸酯、Span80、Span60、十二烷基磺酸钠中的一种或其任意组合；其中，所述的稳定剂选自甘露醇、聚乙烯醇、甘油、丙二醇、乙二醇中的一种或其任意组合。7.根据权利要求1
‑
6任一项所述的用途，其特征在于：所述的负载甘草酸铵的微球可用于治疗细菌感染、新冠病毒、休克、吸烟、创伤、毒物中毒、吸入刺激性气体、辐射、高氧、低氧导致的急性肺损伤。8.根据权利要求22所述的用途，其特征在于：所述的细菌感染包括但不限于细菌脂多糖引起的急性肺损伤，也包括人或动物受到细菌...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄晓颖，金佳佳，陈钧，施可庆，姚丹，
申请(专利权)人：温州医科大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：