一种醋酸奥曲肽微球及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种醋酸奥曲肽微球及其制备方法。所述的醋酸奥曲肽微球制剂包含醋酸奥曲肽、PLGA和PLA，其中PLGA中丙交酯

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸奥曲肽微球及其制备方法


[0001]本专利技术涉及微球药物制剂
，具体涉及一种醋酸奥曲肽微球及其制备方法。

技术介绍

[0002]奥曲肽是一种人工合成的天然生长抑素的八肽衍生物，在1979年首次合成，其保留了与生长激素相同的药理作用，可以抑制许多激素，包括分泌素、缩胆囊素、胰高血糖素、生长激素(GH)、胰岛素、胰多肽、促甲状腺素和血管活性肠肽等的分泌。临床上主要用于治疗肢端肥大症、胃胰肠内分泌肿瘤(类癌、生长激素释放因子腺瘤、胰高糖素瘤、胃泌素瘤/卓
‑
艾综合征、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤)，临床应用非常广泛。
[0003]FDA批准上市的醋酸奥曲肽制剂有两种，一种是注射液皮下注射，一天3次；另一种是储库式注射用微球，肌内注射，每月一次。最长给药周期为1个月，1个月制剂解决了单日注射剂的部分依从性问题，但目标适应症一般是要终生给药的，开发更长效制剂可以增加患者的依从性，减少了因依从性差及停药带来的复发，同时降低了用药价格，节约了医疗成本并提高诊疗效率。
[0004]本专利技术通过缓释材料的筛选，制备转速及添加盐等方式筛选并制备了适合长效给药的醋酸奥曲肽微球，实现了醋酸奥曲肽微球的三个月释放给药。

技术实现思路

[0005]为解决现有技术中的上述问题，本专利技术提供了一种醋酸奥曲肽微球及其制备方法。本专利技术通过将醋酸奥曲肽制备成微球，实现了醋酸奥曲肽3个月以上的持续缓慢释放，并且释放过程中无突释、释放平稳。
[0006]本专利技术提供了一种醋酸奥曲肽微球制剂，包含醋酸奥曲肽、PLGA和PLA，其中PLGA中丙交酯
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乙交酯的摩尔比为40
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85:60
‑
15。
[0007]进一步的，所述醋酸奥曲肽的载药量为5％
‑
30％。
[0008]进一步的，所述PLGA为PLGA75
‑
1A，所述PLA为PLA
‑
2A。
[0009]进一步的，所述醋酸奥曲肽微球制剂粒径d50为30
‑
100um。
[0010]本专利技术提供的醋酸奥曲肽微球制剂，其还包含其他可药用辅料。
[0011]本专利技术提供的醋酸奥曲肽微球制剂，可维持释放3个月及以上时间。
[0012]本专利技术提供了微球制剂的制备方法。
[0013]制备方法如下所述：将醋酸奥曲肽溶解于甲醇中，PLGA和PLA溶解于二氯甲烷溶液中；再将醋酸奥曲肽甲醇溶液加入到含PLGA和PLA的二氯甲烷溶液中搅拌溶解得到油相溶液；将1％PVA溶液加冰冷却到10℃，开启均质搅拌，将油相溶液通过蠕动泵加至PVA溶液中，均质乳化；乳化结束后开启机械搅拌挥发溶剂，再将所得溶液经筛选、过滤、冲洗、冻干后即得醋酸奥曲肽微球制剂。
[0014]进一步的，本专利技术提供的醋酸奥曲肽微球制剂，其中在制备过程中使用的最优制
备转速为2.6
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3.2kr/min。
[0015]有益效果
[0016]本专利技术提供了一种醋酸奥曲肽微球及其制备方法。本专利技术的微球制剂实现了醋酸奥曲肽3个月以上的持续缓慢释放，并且释放过程中无突释、释放平稳。
[0017]同时，本专利技术提供了醋酸奥曲肽微球在制备用于治疗肢端肥大症和诸如类癌、生长激素释放因子腺瘤、胰高糖素瘤、胃泌素瘤/卓
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艾综合征、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤的胃胰肠内分泌肿瘤的药物中的应用。
附图说明
[0018]图1长周期微球与善龙(SL882)的PH10体外释放对比情况。
[0019]图2不同规格微球的大鼠体内释放情况。
具体实施方式
[0020]下面结合具体实施方式对本专利技术进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本专利技术，而不是为了限制本专利技术的范围。
[0021]实施例1
[0022]1、微球制备及不同处方工艺对微球的载药量影响
[0023]采用PLA
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2A、PLGA50
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1A和PLGA75
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1A作为辅料，单乳法工艺进行了奥曲肽微球的制备。
[0024]其中微球制备举例如下：
[0025]表1：样本制备例处方及溶剂
[0026][0027]工艺如下：
[0028]称取醋酸奥曲肽0.5g溶解于2mL甲醇,PLGA50
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1A0.5g和PLA
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2A2g溶解于10g二氯甲烷溶液中。再将上述2份溶液混合，搅拌溶解得到油相溶液。
[0029]称取PVA配成1％的PVA溶液得到水相溶液；将PVA溶液加冰冷却到10℃，开启均质搅拌，将油相溶液通过蠕动泵加至PVA溶液中，均质乳化2min。乳化结束后降低均质速度，开启机械搅拌挥发溶剂，室温下维持3h后停止。将所得溶液经100目+1200目筛过滤收集微球，并以纯化水冲洗1200目筛上微球0.5h。转移至培养皿(西林瓶)中，于冷冻干燥机中冻干，既得所述微球；
[0030]以同样的制备方法，然后将缓释材料替换，其他溶剂及量不变，制备得到如下表所
示的各个微球，并包括所述微球的载药量和粒度数据如下表所示。
[0031]表2：不同的微球处方、及其对微球的载药量影响
[0032][0033]通过上表2的数据看，上述4个实施例的包封率均达到7％以上，并且通过提高API投料后，载药量可以达到9％附近，达到了参比药善龙(1个月制剂)的载药量的2倍。考虑到乳液法微球的奥曲肽生物利用度较高，在与善龙同等的微球注射量下，微球中所含奥曲肽基本可满足3个月的释放量。
[0034]通过不同转速下的微球粒度数据可以得出，选择2.8
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3k转速可得到最理想大小的微球。
[0035]2、体外释放试验方法及结果
[0036]2.1、体外释放方法
[0037]1)溶液配制
[0038]释放介质：具体配制方法为称取氯化铵5.4g，三乙胺12ml,加水溶解并稀释至1000ml,用三乙胺调节pH值至10.0，加十二烷基硫酸钠21g,混合均匀。
[0039]释放对照溶液：具体配制方法为称取14mg奥曲肽对照品至25ml容量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，吸取5ml至25ml容量瓶中，加稀释剂混合均匀。
[0040]2)称样
[0041]精密称取60mg分别于60ml带盖磨口瓶中。
[0042]3)放样
[0043]分精密加入释放介质30ml，置恒温水浴振荡器中，转速为50
±
1rpm，溶液温度保持在37
±
0.5℃，经1、4、8、12h时，提前5min摇匀使微球悬浮，然后静置使微球沉降，精密吸取上清液1ml，用滤膜(Millex HV 0.45um)滤过，弃去初滤液0.8ml，取续滤液0.2ml作为供试品溶液。
[0044]4)色谱条件
[0045]色谱本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种醋酸奥曲肽微球制剂，其特征在于，包含醋酸奥曲肽、PLGA和PLA，其中PLGA中丙交酯
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乙交酯的摩尔比为40
‑
85:60
‑
15，所述醋酸奥曲肽的载药量为5%
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30%，所述醋酸奥曲肽微球制剂的粒径d50为30
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100um。2.根据权利要求1所述的微球制剂，其特征在于PLGA为PLGA75
‑
1A，...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺晓艳，薛鹏，孙考祥，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：