一种不对称催化合成手性1,4-二氢吡啶化合物的方法及其应用技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，具体涉及一种不对称催化合成手性1,4

【技术实现步骤摘要】
一种不对称催化合成手性1,4
‑
二氢吡啶化合物的方法及其应用


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种不对称催化合成手性1,4
‑
二氢吡啶化合物的方法及其应用。

技术介绍

[0002]1,4
‑
二氢吡啶化合物作为一种高效的钙离子通道阻滞剂而被广泛的用于心血管疾病的临床治疗，目前市面在售用于治疗高血压的1,4
‑
二氢吡啶药物分子包括：非洛地平、氨氯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平等，这类药物分子C
‑
4位取代基的立体化学极大的影响该类结构的药理活性。因此，合成光学纯的1,4
‑
二氢吡啶药物分子将有利于增强该类药物分子的临床治疗效果。目前，已公开了手性诱导、拆分以及不对称催化合成该类手性药物分子的策略。
[0003]拆分：
[0004]F.Doll
é
等人利用手性高效液相色谱(HPLC)实现了钙通道拮抗剂S11568的拆分反应，能分别以50％的收率得到两种构型的产物(Bioorg.Med.Chem.1997,5,749)；尹永梅和郗日沫等人利用手性超临界流体色谱(SFC)实现了对1,4
‑
二氢吡啶药物分子的手性拆分，通过对流速以及溶剂的调节，完成了对尼莫地平、氨氯地平、阿折地平、贝尼地平、西尼地平、尼索地平和非洛地平药物分子的拆分(J.ofSupercriticalFluids2016,107,129)。
[0005][0006]S.P.Sonawane等人利用(+)
‑
L
‑
酒石酸盐对氨氯地平药物分子进行拆分(Org.Process Res.Dev.2010,14,640)。在该反应中，以DMF/水(v/v＝85:15)作为混合溶剂，(S)
‑
氨氯地平与(+)
‑
L
‑
酒石酸盐以共结晶的形式析出，而(R)
‑
氨氯地平则溶解在DMF/水混合溶液中。随后(S)
‑
氨氯地平在异丙醇/水的混合溶剂中与苯磺酸在室温下即可转换成手性药物分子(S)
‑
苯磺酸氨氯地平。
[0007][0008]F.Rebolledo等人利用脂肪酶实现了1,4
‑
二氢吡啶药物分子衍生物的动力学拆分(Tetrahedron2015,71,3976)。产物以34
‑
51％的转换率得到58
‑
98％ee对映选择性的水解产物。
[0009][0010]手性诱导：
[0011]S.Sundell课题组利用手性醇为原料，先后经历上保护基、酯化、加成脱水串联反应、去保护基、水解再酯化六步反应，以37％的收率得到手性felodipine药物分子(Tetrahedron Lett.1989,30,6423)。
[0012][0013]H.
‑
Y.Lee等人利用手性缩水甘油为起始原料，同样经历多步衍生，最终以22％的总收率得到(S)
‑
felodipine(Tetrahedron2011,67,10222)。
[0014][0015]不对称催化：
[0016]龚流柱等人利用手性联萘磷酸为催化剂、苯甲腈为溶剂、在50℃下反应24h，以31
–
93％的收率以及66
–
98％ee的对映选择性得到一系列手性1,4
‑
二氢吡啶化合物(Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,2458)。然而该类1,4
‑
二氢吡啶产物难以转换成3,5
‑
二羧酸酯基取代的手性1,4
‑
二氢吡啶药物分子。
[0017][0018]C.Bressy，X.Bugaut以及J.Rodriguez等人利用硫脲衍生物为手性有机小分子催化剂，二氯甲烷为反应溶剂，在37℃下反应24h，最终以25
–
71％的收率以及58
–
96％ee的对映选择性得到手性1,4
‑
二氢吡啶化合物，该化合物结构同样难以转换为3,5
‑
二羧酸酯取代的手性1,4
‑
二氢吡啶药物分子(Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,1401)。在氧化剂的作用下，该类1,4
‑
二氢吡啶结构被氧化为吡啶，实现中心手性到轴手性的转变。
[0019][0020]吴建一课题组利用金鸡纳碱衍生的手性小分子催化剂实现了尼群地平分子的不对称构建(AdvancedMaterialsResearch,2012,518
‑
523,3943)。由于产物手性中心两端取代基分别为区分度较小的甲酯以及乙酯，因此该产物的手性控制较差，只能以41％ee的对映选择性得到尼群地平，且与该产物结构类似的其它1,4
‑
二氢吡啶药物家族的不对称合成并未有涉及。
[0021][0022]综上所述，目前关于直接合成手性1,4
‑
二氢吡啶药物分子及其衍生物的策略主要依靠拆分以及手性诱导。然而拆分最高只能做到50％的收率，原子经济性差；而手性诱导则需要提前制备底物，步骤冗长，收率较低，原子经济性差。虽然目前有一些小分子催化剂能够实现1,4
‑
二氢吡啶化合物的不对称构建，并且有不错的手性控制，然而该类1,4
‑
二氢吡啶化合物结构特殊，难以转换为真正的手性1,4
‑
二氢吡啶药物分子。关于催化不对称合成手性1,4
‑
二氢吡啶药物分子只有一例报道，但是手性控制较差，且只局限于尼群地平药物分子的合成。因此，有必要发展一种简单、高效、环境友好、底物普适性好的合成手性1,4
‑
二氢吡啶化合物及其药物分子的方法。

技术实现思路

[0023]本专利技术的目的在于通过2
‑
取代
‑3‑
氧代丁酸酯与3
‑
氨基巴豆酸酯的不对称1,4
‑
加成/亲核加成/脱水串联反应一步构建1,4
‑
二氢吡啶化合物，为合成一系列手性1,4
‑
二氢吡啶药物分子提供一种高效、高选择性不对称催化新方法。
[0024]本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：
[0025]一种不对称催化合成手性1,4
‑
二氢吡啶化合物的方法，包括以下步骤：
[0026]以化合物Ⅰ和化合物Ⅱ为原料，手性氧化胺与金属化合物形成的配合物为催化剂，手性氧化胺与金属化合物在有机溶剂中搅拌即可形成配合物，优选的搅拌时间是10
‑
60min，在有机溶剂中反应得到所述手性1,4
‑
二氢吡啶化合物；
[0027]反应式如下：
[0028][0029]式中，R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种不对称催化合成手性1,4
‑
二氢吡啶化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：以化合物Ⅰ和化合物Ⅱ为原料，手性氧化胺与金属化合物形成的配合物为催化剂，在有机溶剂中反应得到所述手性1,4
‑
二氢吡啶化合物；反应式如下：式中，R1为芳基、杂环芳基或烷基；R2为芳基、杂环芳基或烷基；R3为芳基、杂环芳基或烷基；R4为芳基、杂环芳基或烷基；R5为芳基、杂环芳基或烷基；R1，R2，R3，R4，R5中所述芳基、杂环芳基或烷基分别被一个或多个各自独立的R
x
的取代基取代；所述R
x
为氢原子、卤素、烷基、氟取代基、硝基、氰基、酯基、烯基、炔基、烷氧基、取代氨基、芳基、羟基、氨基、酰胺基和磺酰胺中的一种或多种；所述手性氧化胺的结构式为：所述手性氧化胺的结构式为：中的一种或多种；式中，R为烷基、芳基或杂环，所述烷基、芳基和杂环分别被一个或多个各自独立的R
y
所取代；所述R
y
为氢原子、烷基、烷氧基、酯基、芳基以及卤素中的一种或多种；m＝0～6；所述金属化合物为：三氟甲磺酸镁[Mg(OTf)2]、高氯酸镁[Mg(ClO4)2]、双(三氟甲基磺酰)亚胺镁[Mg(NTf2)2]、三氟甲磺酸钪[Sc(OTf)3]、三氟甲磺酸亚铁[Fe(OTf)2]、三氟甲磺酸铁[Fe(OTf)3]、三氟甲磺酸镍[Ni(OTf)2]、镍二(三氟甲基磺酰基)亚胺[Ni(NTf2)2]、六水合四氟硼酸镍[Ni(BF4)2]
·
6H2O、六水合高氯酸镍[Ni(ClO4)2]
·
6H2O、三氟甲磺酸铜[Cu(OTf)2]、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺铜[Cu(NTf2)2]、三氟甲磺酸锌[Zn(OTf)2]，三氟甲磺酸钇[Y(OTf)3]、三氟甲磺酸镧[La(OTf)3]、三氟甲磺酸铈[Ce(OTf)3]、三氟甲磺酸镨[Pr(OTf)3]、三氟甲磺酸钕[Nd(OTf)3]、三氟甲磺酸钐[Sm(OTf)3]、三氟甲磺酸铕[Eu(OTf)3]、三氟甲磺酸钆[Gd(OTf)3]、三氟甲磺酸铽[Tb(OTf)3]、三氟甲磺酸镝[Dy(OTf)3]、三氟甲磺酸钬[Ho(OTf)3]、三氟甲磺酸铒[Er(OTf)3]、三氟甲磺酸铥[Tm(OTf)3]、三氟甲磺酸镱[Yb
(OTf)3]、三氟甲磺酸镥[Lu(OTf)3]、三氟甲磺酸钴[Co(OTf)2]和双(三氟甲基磺酰基)亚钴[Co(NTf2)2]、三氟甲磺酸铝[Al(OTf)3]、三氟甲磺酸铟[In(OTf)3]、三氟甲磺酸镓[Ga(OTf)3]中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式中，R1为C6H5，2F
‑
C6H4，3F
‑
C6H4，4F
‑
C6H4，2CF3‑
C6H4，2CF3‑
C6H4，2CF3‑
C6H4，2Cl
‑
C6H4，3Cl
‑
C6H4，4Cl
‑
C6H4，2BrC6H4，3BrC6H4，4BrC6H4，2Me
‑
C6H4，3Me
‑
C6H4，4Me
‑
C6H4，2OMe
‑
C6H4，3OMe
‑
C6H4，4OMe
‑
C6H4，2NO2‑
C6H4，3NO2‑
C6H4，4NO2‑
C6H4，4OEt
‑
C6H4，4Ph
‑
C6H4，2CN
‑
C6H4，3CN
‑
C6H4，4CN
‑
C6H4，2CO2Me
‑
C6H4，3CO2Me
‑
C6H4，4CO2Me
‑
C6H4，3,4
‑
Me2‑
C6H3，3Cl
‑
4F
‑
C6H3，2
‑
Thienyl，3
‑
Thienyl，Piperonyl，2
‑
Naphthyl，1
‑
Naphthyl，2,3
‑
Cl2‑
C6H3，2NMe2C6H4，3NMe2C6H4，4NMe2C6H4，4
‑
(Methylsulfonyl)
‑
benzenyl，2
‑
(Methylsulfonyl)
‑
benzenyl，3
‑
(Methylsulfonyl)
‑
benzenyl，Me，Et，Isopropyl，Tertiarybutyl，Isobutyl，Cyclopropyl，Cyclopentyl，Cyclohexyl，Cycloheptyl，和/或，R2为CH3，Et，Isopropyl，Tertiarybutyl，Isobutyl，C6H5,2F
‑
C6H4，3F
‑
C6H4，4F
‑
C6H4，2CF3‑
C6H4，2CF3‑
C6H4，2CF3‑
C6H4，2Cl
‑
C6H4，3Cl
‑
C6H4，4Cl
‑
C6H4，2BrC6H4，3BrC6H4，4BrC6H4，2Me
‑
C6H4，3Me
‑
C6H4，4Me
‑
C6H4，2OMe
‑
C6H4，3OMe
‑
C6H4，4OMe
‑
C6H4，2NO2‑
C6H4，3NO2‑
C6H4，4NO2‑
C6H4，4OEt
‑
C6H4，4Ph
‑
C6H4，2CN
‑
C6H4，3CN
‑
C6H4，4CN
‑
C6H4，2CO2Me
‑
C6H4，3CO2Me
‑
C6H4，4CO2Me
‑
C6H4，3,4
‑
Me2‑
C6H3，3Cl
‑
4F
‑
C6H3，2
‑
Thienyl，3
‑
Thienyl，Piperonyl，2
‑
Naphthyl，1
‑
Naphthyl，2,3
‑
Cl2‑
C6H3，2NMe2C6H4，3NMe2C6H4，4NMe2C6H4，4
‑
(Methylsulfonyl)
‑
benzenyl，2
‑
(Methylsulfonyl)
‑
benzenyl，3
‑
(Methylsulfonyl)
‑
benzenyl，Cyclopropyl，Cyclopentyl，Cyclohexyl，Cycloheptyl，CH2CO
2n
Pr，C2H4OMe，OMe，和/或，R3为CH3，Et，Isopropyl，Tertiarybutyl，Isobutyl，C2H4OMe，C6H5,2F
‑
C6H4，3F
‑
C6H4，4F
‑
C6H4，2CF3‑
C6H4，2CF3‑
C6H4，2CF3‑
C6H4，2Cl
‑
C6H4，3Cl
‑
C6H4，4Cl
‑
C6H4，2BrC6H4，3BrC6H4，4BrC6H4，2Me
‑
C6H4，3Me
‑
C6H4，4Me
‑
C6H4，2OMe
‑
C6H4，3OMe
‑
C6H4，4OMe
‑
C6H4，2NO2‑
C6H4，3NO2‑
C6H4，4NO2‑
C6H4，4OEt
‑
C6H4，4Ph
‑
C6H4，2CN
‑
C6H4，3CN

【专利技术属性】
技术研发人员：冯小明，胡欣月，刘小华，陈龙，曹伟地，董顺喜，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：