一种左旋氨氯地平的新盐型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种左旋氨氯地平的新盐及其制备方法和药物组合。本发明专利技术提供的左旋氨氯地平新盐型的分子通式是：(C

【技术实现步骤摘要】
一种左旋氨氯地平的新盐型及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种抗高血压药物左旋氨氯地平的新盐型及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]氨氯地平的化学名为3
‑
乙基
‑5‑
甲基
‑2‑
[(2
‑
氨基乙氧基)甲基]‑4‑
(2
‑
氯苯基)
‑
1， 4
‑
二氢
‑6‑
甲基
‑
3,5
‑
吡啶二羧酸酯，它是用作抗高血压药的有效且长效的钙通道阻滞剂。氨氯地平有两种对映异构体，其中左旋氨氯地平，即：(
‑
)3
‑
乙基
‑5‑
甲基
‑2‑
(2
‑ꢀ
氨乙氧甲基)
‑4‑
(2
‑
氯苯基)
‑
1,4
‑
二氢
‑6‑
甲基
‑
3,5
‑
吡啶二羧酸酯的抗高血压效果是右旋氨氯地平的1000倍，因此，左旋氨氯地平由于疗效好、副作用小，深受广大医生患者的信赖，是治疗高血压常用药物。
[0003]尽管左旋氨氯地平，包括消旋体氨氯地平，作为游离碱形式有良好的抗高血压效果，但需要以药学上可接受的盐型给药。左旋氨氯地平，包括氨氯地平，这类游离碱药物可接受的盐型必须满足良好的水溶解性、较高的稳定性、非吸湿性特点。不仅如此，其盐型对游离碱药效不能产生不良影响。EP 89167、美国专利US4572909、EP 244944、美国专利US 4879303、US 6291490、6291490公开了相关受保护的盐型，包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、羟乙磺酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、泛酸盐、对甲基苯磺酸盐。虽然中国专利CN03821485.7、CN00124812.X、CN201510519007.9、CN201210545352.6公开了二氯乙酸盐、对氟苯甲酸盐、肉桂酸盐、烟酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐以及马来酸盐，但是，相关药学和药效性能研究后，市售的左旋氨氯地平，包括氨氯地平成，其盐型主要是苯磺酸盐和马来酸盐。
[0004]然而，大量的研究指出：左旋氨氯地平的苯磺酸盐，虽然药学上在水中的溶解度高于马来酸盐(溶解度)，但相对于氨氯地平苯磺酸盐及左旋氨氯地平马来酸盐，左旋氨氯地平苯磺酸盐存在熔点低(熔点)、耐光性差等问题药学问题；而左旋氨氯地平马来酸盐，虽然药学上熔点较高、耐光性好，但在药学上存在水溶解度差，药效上较左旋氨氯地平苯磺酸盐差等问题。

技术实现思路

[0005]为了克服上述盐型的缺点，本专利技术的一个目的在于提供一种左旋氨氯地平的新盐型，它为近白色至浅黄色或浅橙色的固体粉末，易溶于水，具有更高的热稳定性，熔点达191.9℃和具有改善的光稳定性以及优良的抗高血压性能。
[0006]本专利技术的另一目的在于提供所述左旋氨氯地平新盐型的制备方法，该方法包含使用左旋氨氯地平与相应酸在有机溶剂中的成盐反应步骤。
[0007]本专利技术还有一个目的在于提供包含所述左旋氨氯地平的新盐用于抗高血压的药物组合以及治疗有效量的该盐型和药物上可接受的载体。
[0008]为达到以上目的，本专利技术的第一方面，提供一种左旋氨氯地平的新盐型，其特点在于，所述新盐型的分子通式是(C
20
H
25
ClN2O5)
·
(A)
·
(H2O)
n
，其中：C
20
H
25
ClN2O5是左旋氨氯地平，化学名：(S)
‑
(
‑
)
‑3‑
乙基
‑5‑
甲基
‑2‑
(2
‑
氨基乙氧甲基)
‑4‑
(2
‑
氯苯基)
‑
1,4
‑
二氢
‑6‑
甲基
‑
3,5
‑
吡啶二羧酸酯；分子式A是3
‑
羧酸吡啶1
‑
氧化物、2
‑
羧酸吡啶1
‑
氧化物、3
‑
羧酸吡嗪1
‑
氧化物、5
‑
羧酸
‑2‑
甲基吡嗪1
‑
氧化物、2
‑
甲基
‑6‑
羧基吡啶1
‑
氧化物、5
‑
羧酸
‑2‑
氯吡啶1
‑
氧化物中的一种；H2O为水分子，含量n＝0 或1。当n＝0时，表示为无水合物的盐型；当n＝1时，表示水合物的盐型，且含有一分子的水。
[0009]需要说明的是，n的具体数值与成盐反应中溶剂、温度，以及后续的产物干燥方法有关，作为药物使用优先选择无水合物或者一水合物的盐型。
[0010]在本专利技术的第二方面，提供的所述左旋氨氯地平新盐型，其特点在于，所述新盐型的X
‑
射线粉末衍射谱图(Cu
‑
Kα)中特征峰在2θ角度(
°
)为4.7
±
0.2， 13.7
±
0.2，20.9
±
0.2，27.1
±
0.2显示，还在11.6
±
0.2，12.2
±
0.2，14.8
ꢀ±
0.2，18.2
±
0.2，21.7
±
0.2，23.1
±
0.2，23.7
±
0.2，25.8
±
0.2，26.8
±ꢀ
0.2显示，还在12.9
±
0.2，16.3
±
0.2，19.2
±
0.2，19.8
±
0.2，25.1
±
0.2， 32.2
±
0.2，还在9.2
±
0.2，15.8
±
0.2，16.8
±
0.2，29.5
±
0.2，30.6
±
0.2， 36.6
±
0.2显示。衍射数据经扣背景和归一化处理后，在2θ角度(
°
)为4.7
±
0.2 的峰相对强度为100％，在13.7
±
0.2的峰相对强度不低于30％，在11.6
±
0.2， 12.2
±
0.2，14.8
±
0.2，18.2
±
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种左旋氨氯地平的新盐型，其特征在于，所述新盐型的分子通式是：(C
20
H
25
ClN2O5)
·
(A)
·
(H2O)
n
，其中：C
20
H
25
ClN2O5是左旋氨氯地平；A是3
‑
羧酸吡啶1
‑
氧化物、2
‑
羧酸吡啶1
‑
氧化物、3
‑
羧酸吡嗪1
‑
氧化物、5
‑
羧酸
‑2‑
甲基吡嗪1
‑
氧化物、2
‑
甲基
‑6‑
羧基吡啶1
‑
氧化物、5
‑
羧酸
‑2‑
氯吡啶1
‑
氧化物中的一种；n＝0或1。2.根据权利要求1所述的左旋氨氯地平的新盐型，其特征在于，A为3
‑
羧酸吡啶1
‑
氧化物、3
‑
羧酸吡嗪1
‑
氧化物、5
‑
羧酸
‑2‑
甲基吡嗪1
‑
氧化物、2
‑
甲基
‑6‑
羧基吡啶1
‑
氧化物中的一种。3.根据权利要求1所述的左旋氨氯地平的新盐型，其特征在于，所述左旋氨氯地平新盐型的X
‑
射线粉末衍射谱图中特征峰在2θ角度为4.7
±
0.2，13.7
±
0.2，20.9
±
0.2，27.1
±
0.2显示，还在11.6
±
0.2，12.2
±
0.2，14.8
±
0.2，18.2
±

【专利技术属性】
技术研发人员：凌云，周亚明，陈珍霞，贾瑜，杨永泰，刘小锋，邓名莉，向睿卿，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：