3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及3,5

【技术实现步骤摘要】
3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及不对称氢化
，特别涉及3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]不对称催化氢化是现代合成化学的重要方向。传统的不对称催化氢化反应，是以氢气为还原剂，并基于过渡金属的手性催化剂，进行不对称催化氢化。不对称转移催化氢化反应中，异丙醇和甲酸是常用的氢源。虽然这些过渡金属的催化过程显示出较好的反应活性和选择性，然而，反应仍有较大的局限，如：底物类型受限，即底物范围较窄，且高压氢气的使用难以控制，存在较大安全隐患。
[0003]基于此开发了一系列氢化试剂，目前较为典型的是1,4-二氢吡啶类手性催化剂，其原理是基于1,4-二氢吡啶类衍生物能够实现转移氢化的特点，以避免使用条件苛刻的高压氢气作为氢源，同时在1,4-二氢吡啶衍生物上引入手性四氢吡咯衍生物，以实现手性中心的构建，例如：
[0004][0005]上述氢化试剂为手性脯氨酸衍生物，该氢化试剂氢化效率较高，能够获得较高ee值的目标产物，但该类氢化试剂制备较为复杂，且为了构建吡咯环，需要采用高压氢气还原的方法，在工业生产过程中安全性较低，且成本较高。此外，由于1,4-二氢吡啶类衍生物不同于一般的氢化催化剂，其本身需要参与反应，故添加量通常比较大，成本相对较高，故获得一种生产成本较低且具有较高氢化效率的氢化试剂显得尤为重要。

技术实现思路

[0006]基于此，有必要提供一种3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂及其制备方法和应用，该3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂具有较优的氢化效率，且合成方法简单，反应条件温和，能够有效地降低生产成本和提高生产安全性。
[0007]一种3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂，具有式(I)所示结构：
[0008][0009]R选自：氢原子、具有1-20个碳原子的直链烷基、具有3-10个碳原子的支链烷基、具有3-10个碳原子的环烷基、或取代或未取代苯基。
[0010]在其中一实施例中，R选自：H、具有1-6个碳原子的直链烷基或具有3-8个碳原子的支链烷基。
[0011]在其中一实施例中，上述3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂选自以下任一化合物：
[0012][0013]上述3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂的制备方法，包括以下步骤：
[0014]将式(I-1)所示化合物和2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮进行反应，制得式(I-2)所示化合物；
[0015]将式(I-2)所示化合物、六次甲基四胺和醋酸铵反应，制得式(I)所示结构的3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂；
[0016][0017]在其中一实施例中，所述式(I-1)所示化合物和所述2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮的摩尔比为1:(0.5～2)；
[0018]所述式(I-2)所示化合物、所述六次甲基四胺和所述醋酸铵的摩尔比为1:(0.5～2):(0.5～2)。
[0019]一种不对称氢化方法，包括以下步骤：
[0020]提供含有不饱和键的底物；
[0021]将所述底物和上述3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂混合，进行不对称氢化反应，制得所需构型的化合物。
[0022]在其中一实施例中，所述底物具有式(II-1)所示结构：
[0023][0024]其中，R1选自：取代或未取代的具有1-20个碳原子的直链烷基、取代或未取代的具有3-20个碳原子的支链烷基、取代或未取代的具有3-20个碳原子的环烷基、取代或未取代的具有3-20个环原子的杂环基、取代或未取代的具有6-20个环原子的芳基、或取代或未取代的具有5-20个环原子的杂芳基；
[0025]R2选自：取代或未取代的具有1-20个碳原子的直链烷基、取代或未取代的具有3-20个碳原子的支链烷基。
[0026]在其中一实施例中，R1为具有6-10个环原子的芳基、或R
a
取代具有6-10个环原子的芳基；R
a
选自：氰基、硝基、卤素、三氟甲基或二氟甲基；
[0027]R2选自：具有1-4个碳原子的直链烷基、或具有3-8个碳原子的支链烷基。
[0028]在其中一实施例中，将所述底物和上述3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂混合，进行不对称氢化反应的步骤包括以下步骤：
[0029]将所述底物、所述氢化试剂、质子酸和有机溶剂混合，反应完全后，分离提纯，获得所需构型的目标化合物。
[0030]在其中一实施例中，所述有机溶剂选自：二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲苯、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；
[0031]所述质子酸选自：三氟乙酸、醋酸、苯甲酸、磺酸、盐酸和磷酸中的一种或多种。
[0032]有益效果
[0033]上述3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂通过在1，4-二氢吡啶衍生物上引入手性α-羟基苯乙酰胺衍生物，以实现转移氢化反应中对立体构型的控制，保证氢化转移效率，提高不对称转化率；与此同时，上述氢化试剂仅需将α-羟基苯乙酰胺和1，4-二氢吡啶衍生物的相应中间体进行偶联即可获得所需氢化试剂，操作简单，反应条件温和，且原料相对廉价易得，相比于传统的手性脯氨酸偶联1,4-二氢吡啶类氢化试剂，可以大幅度缩短合成路线，且制备过程中能够避免高压氢气的使用，提高生产安全性的同时，降低生产成本，更利于工业生产应用。
[0034]上述3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂是基于试剂本身的氢化转移来实现不对称氢化，故可以避免使用条件苛刻的高压氢气作为氢源，安全可靠。且上述氢化试剂无需使用过渡金属催化剂，可以避免因使用过渡金属而引起过渡金属残留，减少过渡金属尤其是有毒重金属的污染，绿色环保，特别适用于工业生产应用。
具体实施方式
[0035]为了便于理解本专利技术，下面将对本专利技术进行更全面的描述，并给出了本专利技术的较佳实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。
[0036]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0037]术语解释
[0038]除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
[0039]本专利技术中，“取代或未取代”表示所定义的基团可以被取代，也可以不被取代。当所定义的基团被取代时，应理解为任选被本领域可接受的基团所取代，包括但不限于：具有1-20个碳原子的烷基、具有3-20个环原子的杂环基、具有5-20个环原子的芳基、具有5-20个环原子的杂芳基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂，其特征在于，具有式(I)所示结构：R选自：氢原子、具有1-20个碳原子的直链烷基、具有3-10个碳原子的支链烷基、具有3-10个碳原子的环烷基、或取代或未取代苯基。2.根据权利要求1所述的3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂，其特征在于，R选自：H、具有1-6个碳原子的直链烷基或具有3-8个碳原子的支链烷基。3.根据权利要求1所述的3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂，其特征在于，选自以下任一化合物：4.权利要求1-3任一项所述的3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式(I-1)所示化合物和2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮进行反应，制得式(I-2)所示化合物；将式(I-2)所示化合物、六次甲基四胺和醋酸铵反应，制得式(I)所示结构的3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂；5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式(I-1)所示化合物和所述2，2，6-三甲基-1，3-二噁英-4-酮的摩尔比为1:(0.5～2)；
所述式(I-2)所示化合物、所述六次甲基四胺和所述醋酸铵的摩尔比为1:(0.5～2):(0.5～2)。6.一种不对称氢化方法，其特征在于，包括以下步骤：提供含有不饱和键的底物；将所述底物和权利要求1-3任一项所述的3,5-二酰胺-1,4-二氢吡啶类氢化试剂混合，进行不对称氢化反应，制得所需构型...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐亮，刘艳，蒙发明，卢汉彬，李佑智，
申请(专利权)人：佛山奕安赛医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：