一种丁酸氯维地平中间体的制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种丁酸氯维地平中间体的制备方法及其应用，属于化学制备领域。本发明专利技术所述制备方法的反应路线中，采用碱金属碳酸盐代替现有常用强碱与原料4

【技术实现步骤摘要】
一种丁酸氯维地平中间体的制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及化学制备领域，具体涉及一种丁酸氯维地平中间体的制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]丁酸氯维地平，化学名称为：4
‑
(2,3
‑
二氯苯基)
‑
1,4
‑
二氢
‑
2,6
‑
二甲基
‑
3,5
‑
吡啶二甲酸甲基(1
‑
丁酰氧基)甲酯，其CAS号为：167221
‑
71
‑
8，结构式如下：
[0003][0004]它是由英国阿斯利康公司(AstraZeneca)公司研制的第三代新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex。2011年11月本品在欧盟获得批准。丁酸氯维地平具有很强的降低脉率的活性，对全身血管及肺血管也有扩张效果。
[0005]丁酸氯维地平是一个二氢吡啶类L
‑
型钙通道阻滞剂，L
‑
型钙通道在动脉平滑肌去极化时调节钙的流入。在近10年中，尚无可静脉注射的抗高血压新药上市，而丁酸氯维地平是新一代静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药，其使用时起效快，半衰期较短，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压，对肝肾功能影响较小。与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同，其具有高度的血管及心肌选择性，同时可在体内(血液和组织中)迅速代谢为非活性物质，因而不在体内蓄积。丁酸氯维地平代表了目前治疗高血压药品的一项新进展，已在批准上市的国家逐渐被作为心脏外科手术、急诊科和ICU中的一线抗高血压药，为重症监护室医生提供了快速、精确控制血压的新武器。
[0006]4‑
(2,3
‑
二氯苯基)
‑
2,6
‑
二甲基
‑
1,4
‑
二氢吡啶
‑
3,5
‑
二羧酸单甲酯是丁酸氯维地平合成的重要中间体，结构如式I：
[0007][0008]由化合物4
‑
(2,3
‑
二氯
‑
苯基)
‑
2,6
‑
二甲基
‑
1,4
‑
二氢
‑
吡啶
‑
3,5
‑
二羧酸3
‑
(2
‑
氰基
‑
乙基)酯5
‑
甲酯(式II)可制备上述丁酸氯维地平中间体4
‑
(2,3
‑
二氯苯基)
‑
2,6
‑
二甲基
‑
1,4
‑
二氢吡啶
‑
3,5
‑
二羧酸单甲酯，反应式如下所示：
[0009][0010]目前，该合成路线参考现有的专利和文献，均采用甲醇或丙酮为溶剂，在氢氧化钠/氢氧化钾水溶液作用下低温或常温水解。然而氢氧化钠为强碱，原料化合物4
‑
(2,3
‑
二氯
‑
苯基)
‑
2,6
‑
二甲基
‑
1,4
‑
二氢
‑
吡啶
‑
3,5
‑
二羧酸3
‑
(2
‑
氰基
‑
乙基)酯5
‑
甲酯(式II)中的甲酯在强碱条件下会发生部分水解，进而产生4
‑
(2,3
‑
二氯
‑
苯基)
‑
2,6
‑
二甲基
‑
1,4
‑
二氢
‑
吡啶
‑
3,5
‑
二羧酸(杂质A)，因此，该合成路线的收率较低，一般已知报道收率80％左右，所述反应如下：
[0011][0012]同时，杂质A生成后会在后续反应中与丁酸氯甲酯产生4
‑
(2,3
‑
二氯苯基)
‑
1,4
‑
二氢
‑
2,6
‑
二甲基
‑
3,5
‑
吡啶二甲酸甲基(1
‑
丁酰氧基)酯(杂质B)，如下所示：
[0013][0014]生成的4
‑
(2,3
‑
二氯苯基)
‑
1,4
‑
二氢
‑
2,6
‑
二甲基
‑
3,5
‑
吡啶二甲酸甲基(1
‑
丁酰氧基)酯(杂质B)结构与最终产物丁酸氯维地平非常相似，且化学性质也相近，在后续精制中很难去除干净，从而进一步影响产品的纯度。

技术实现思路

[0015]基于现有技术存在的缺陷，本专利技术的目的在于提供了一种丁酸氯维地平中间体的制备方法，该制备方法操作步骤简单，收率较高，同时所得丁酸氯维地平中间体4
‑
(2,3
‑
二氯苯基)
‑
2,6
‑
二甲基
‑
1,4
‑
二氢吡啶
‑
3,5
‑
二羧酸单甲酯的纯度高，从而使得其在进一步加工制备所得的丁酸氯维地平具有更高的纯度，保证了产品具有临床用药时的安全性。
[0016]为了达到上述目的，本专利技术采取的技术方案为：
[0017]一种丁酸氯维地平中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0018](1)将4
‑
(2,3
‑
二氯
‑
苯基)
‑
2,6
‑
二甲基
‑
1,4
‑
二氢
‑
吡啶
‑
3,5
‑
二羧酸3
‑
(2
‑
氰基
‑
乙基)酯5
‑
甲酯(式II)溶解在异丙醇后，加入碱金属碳酸盐的水溶液进行水解反应；
[0019](2)在反应结束后所得的混合物中加水降温，随后将该混合物分离水相，以有机溶剂洗涤水相，调节水相的pH＜7开始析出固体，待析出完全后过滤干燥，即得所述丁酸氯维地平中间体(4
‑
(2,3
‑
二氯苯基)
‑
2,6
‑
二甲基
‑
1,4
‑
二氢吡啶
‑
3,5
‑
二羧酸单甲酯，式I)。
[0020]本专利技术所述丁酸氯维地平本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种丁酸氯维地平中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将4
‑
(2,3
‑
二氯
‑
苯基)
‑
2,6
‑
二甲基
‑
1,4
‑
二氢
‑
吡啶
‑
3,5
‑
二羧酸3
‑
(2
‑
氰基
‑
乙基)酯5
‑
甲酯溶解在异丙醇后，加入碱金属碳酸盐的水溶液进行水解反应；(2)在反应结束后所得的混合物中加水降温，随后将该混合物分离水相，以有机溶剂洗涤水相，调节水相的pH＜7开始析出固体，待析出完全后过滤干燥，即得所述丁酸氯维地平中间体。2.如权利要求1所述丁酸氯维地平中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱金属碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂中的至少一种。3.如权利要求1所述丁酸氯维地平中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱金属碳酸盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑玉春，陈荣民，何跃枫，邓仕林，
申请(专利权)人：广州绿十字制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：