氯苯唑酸的新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及氯苯唑酸的两种新晶型A、B及其制备方法，该两种晶型稳定性好，晶体粒度小，有利于固体制剂制备；该两种晶型还易于规模化制备，操作简单，安全性好，易于去除杂质，纯度高，适用于工业化生产。产。产。

【技术实现步骤摘要】
氯苯唑酸的新晶型及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及氯苯唑酸的两种新晶型A、B及其制备方法。

技术介绍

[0002]氯苯唑酸(Tafamidis)，分子式为C
14
H7Cl2NO3，化学名称为6
‑
羧基
‑2‑
(3,5
‑
二氯苯基)
‑
苯并恶唑，结构式如下：
[0003][0004]氯苯唑酸是一种用于治疗哺乳动物中转甲状腺素蛋白淀粉样病变，例如老年全身性淀粉样变性(SSA)、家族性淀粉样多神经病(FAP)和家族性淀粉样心肌病(FAC)的药物。
[0005]现有文献报道的氯苯唑酸晶型有：
①
专利WO2016038500公开了晶型1、晶型4及其制备方法；
②
专利WO2019175263公开了氯苯唑酸游离酸晶型、乙酸合物及其制备方法；
③
专利WO2020232325公开了氯苯唑酸无定形、晶型I、II、III、IV、V及其制备方法。
[0006]现有技术存在以下问题：
①
晶型1为在甲苯料液加入异丙醇悬浮得到，该晶型杂质去除效果差，需要多次精制才能符合原料药质量要求，且残留溶剂较难去除，需要在60～70℃下烘干18小时以上，随着规模的扩大，烘干难度会进一步提升，不利于工业化生产；
②
晶型4为晶型1在四氢呋喃中溶解后加入到冰的甲苯中，
‑
10～
‑
25℃放置过夜得到，其在极低的温度条件下长时间静置析晶获得，能耗极大且不适宜工业化生产；
③
乙酸合物不适用于药用；
④
游离酸晶型为氯苯唑酸乙酸合物加入乙酸乙酯/水中加热溶解，过滤、干燥得到，由于氯苯唑酸难以溶解在乙酸乙酯或水中，因此需要先将氯苯唑酸制备成乙酸加成物，才能加热溶解在乙酸乙酯/水中，该制备方法增加了制备成乙酸加成物这样多余的步骤，会显著增加成本，不利于工业化生产；
⑤
晶型I可能为水合物，特征峰与游离酸晶型一致，由氯苯唑酸无定形分散于丙酮/水或甲醇/水或水中缓慢挥发33天得到，不利于工业化生产；
⑥
晶型II由氯苯唑酸溶解于61℃2
‑
甲基四氢呋喃中，急冷至7℃获得；或由氯苯唑酸于室温溶解于2
‑
甲基四氢呋喃中，缓慢挥发7天获得，晶型II的这些制备方法于工业化生产难以实现；
⑦
晶型III为乙酸合物，由氯苯唑酸于118℃溶解于乙酸中，缓慢挥发24h得到；或由氯苯唑酸于球磨机中粉碎30min后滴加入冰乙酸得到；或由氯苯唑酸于92℃溶解于冰乙酸中，急速降温至65℃得到，晶型III的这些制备方法均不利于工业化生产；
⑧
晶型IV由氯苯唑酸于105℃溶解于冰乙酸中，缓慢(自然)降温至89℃搅拌1h后抽滤得到，工业化难以实现；
⑨
晶型V为甲醇合物，不适用于药用。
[0007]众所周知，药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质，包括吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等，进而可影响原料药及制剂的制备。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而可影响药物的稳定性、生
物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
[0008]因此，进一步开发易于制备、适用于工业化生产、有利于固体制剂制备、适用于药用的、易于去除杂质的高纯度的氯苯唑酸的新晶型很有必要。

技术实现思路

[0009]专利技术人经过大量的试验研究，惊奇的发现了易于制备、适用于工业化生产、有利于固体制剂制备、适用于药用的、易于去除杂质的高纯度的氯苯唑酸的新晶型A和B，本专利技术基于此发现而完成。
[0010]本专利技术第一方面提供一种氯苯唑酸晶型A，其特征在于，使用Cu
‑
Ka辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在5.9
±
0.2
°
，6.8
±
0.2
°
，9.6
±
0.2
°
，16.6
±
0.2
°
，17.8
±
0.2
°
，20.0
±
0.2
°
，20.5
±
0.2
°
，27.3
±
0.2
°
，处有衍射峰。
[0011]优选地，所述氯苯唑酸晶型A，使用Cu
‑
Ka辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在5.9
±
0.2
°
，6.8
±
0.2
°
，9.6
±
0.2
°
，12.8
±
0.2
°
，14.0
±
0.2
°
，16.6
±
0.2
°
，17.8
±
0.2
°
，20.0
±
0.2
°
，20.5
±
0.2
°
，23.8
±
0.2
°
，25.7
±
0.2
°
，27.3
±
0.2
°
，31.5
±
0.2
°
，36.4
±
0.2
°
，42.9
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0012]具体地，所述氯苯唑酸晶型A具有如图1所示的X
‑
射线粉末衍射图谱。
[0013]本专利技术第一方面所述氯苯唑酸晶型A的差示扫描量热分析(DSC)显示，该晶型在278～298℃范围内出现吸热峰；具体地，所述氯苯唑酸晶型A的差示扫描量热分析(DSC)图谱如图2所示。
[0014]优选地，所述氯苯唑酸晶型A的热重分析(TGA)图谱如图2所示，该晶型无减重，说明晶型A为非溶剂合物或非水合物。
[0015]本专利技术第二方面提供一种制备本专利技术第一方面所述氯苯唑酸晶型A的方法，该方法包括以下步骤：
[0016][0017](a)将中间体4
‑
[(3,5
‑
二氯苯甲酰基)氨基]‑3‑
羟基苯甲酸(化合物II)加入冰乙酸中，加入甲烷磺酸搅拌回流反应6～10h；
[0018](b)体系降温至60～70℃，加入溶剂搅拌溶解；
[0019](c)体系降温至35～45℃，加入二氯甲烷/甲醇，搅拌降温析晶；
[0020](d)过滤，干燥，得到氯苯唑酸晶型A；
[0021]其中，步骤(b)中所述溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氯苯唑酸晶型A的结晶形式，其特征在于，使用Cu
‑
Ka辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在5.9
±
0.2
°
，6.8
±
0.2
°
，9.6
±
0.2
°
，16.6
±
0.2
°
，17.8
±
0.2
°
，20.0
±
0.2
°
，20.5
±
0.2
°
，27.3
±
0.2
°
处有衍射峰。2.根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于，使用Cu
‑
Ka辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射在5.9
±
0.2
°
，6.8
±
0.2
°
，9.6
±
0.2
°
，12.8
±
0.2
°
，14.0
±
0.2
°
，16.6
±
0.2
°
，17.8
±
0.2
°
，20.0
±
0.2
°
，20.5
±
0.2
°
，23.8
±
0.2
°
，25.7
±
0.2
°
，27.3
±
0.2
°
，31.5
±
0.2
°
，36.4
±
0.2
°
，42.9
±
0.2
°
处有衍射峰；具体地，其具有如图1所示的X
‑
射线粉末衍射图谱。3.根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于，所述结晶形式的差示扫描量热分析(DSC)图谱分别在278～298℃范围内出现吸热峰；具体地，其具有如图2所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。4.一种权利要求1或2所述氯苯唑酸晶型A的制备方法，具体步骤如下：(a)将中间体4
‑
[(3,5
‑
二氯苯甲酰基)氨基]
‑3‑
羟基苯甲酸(化合物II)加入冰乙酸中，加入甲烷磺酸搅拌回流反应6～10h；(b)体系降温至60～70℃，加入溶剂搅拌溶解；(c)体系降温至35～45℃，加入二氯甲烷/甲醇，搅拌降温析晶；(d)过滤，干燥，得到氯苯唑酸晶型A；其中，步骤(b)中所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环或其组合溶剂；溶剂体积量是化合物II质量的25～100倍，优选30～40倍，体积量和质量对应的单位分别为ml和g；步骤(c)中所述二氯甲烷与甲醇的体积比为1:0.5～10，优选为1:1～2；步骤(c)中所述二氯甲烷/甲醇的体积量是化合物II质量的30～100倍，优选40～50倍，体积量和质量对应的单位分别为ml和g；步骤(c)中所述的析晶温度为
‑
20～30℃，优选0～10℃。5.一种氯苯唑酸晶型B的结晶形式，其特征在于，使用Cu
‑
Ka辐射，以2θ角度表示的X
‑
射线...

【专利技术属性】
技术研发人员：冷传新，王玉兵，刘培元，范传文，林栋，张永晖，黄兆伟，孟庆亮，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：