一种甲异靛衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种甲异靛衍生物及其制备方法与应用，属于药物化学技术领域；本发明专利技术提供了一种甲异靛衍生物(甲异靛PROTAC分子)，以其为活性成分的药物组合物，以及在制备ATM降解剂中的应用，还提供了甲异靛衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，该衍生物通过降解ATM，抑制DNA双链损伤修复，将细胞周期阻滞在G0/G1期，从而诱导细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。发挥抗肿瘤作用。发挥抗肿瘤作用。

【技术实现步骤摘要】
一种甲异靛衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，尤其是涉及一种甲异靛衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]DNA损伤修复(DNA Damage Repair；DDR)在肿瘤的发生发展过程中扮演重要角色。例如DNA损伤修复基因的突变是导致多种遗传性肿瘤发生的关键致病因素。在多种肿瘤发生的早期阶段也发现了DNA损伤修复蛋白的异常激活，这种异常激活一定程度上限制了早期阶段肿瘤的发展。因此，很多恶性肿瘤表现出DNA损伤修复蛋白(如p53基因编码的蛋白和ATM等)的功能缺失或失调，而这会导致基因组不稳定，从而进一步加速肿瘤的发展。此外，放疗、化疗会诱导DNA损伤修复，因此DDR也与上述治疗的临床疗效密切相关。肿瘤细胞可通过激活DDR，以抵抗放疗、化疗引起的基因毒效应。细胞一方面因为基因突变导致肿瘤的发生发展，但同时因为肿瘤细胞的基因不稳定性，比如卵巢癌，前列腺癌，乳腺癌等都具有强烈的基因不稳定性，此时靶向DNA损伤修复途径能够加重肿瘤细胞的DNA损伤压力，导致细胞在巨大压力下会诱导凋亡。同时由于正常细胞拥有正常完善的DNA修复系统，所以对正常细胞影响较小。因此，有效调控DNA损伤修复途径是极具前景的肿瘤治疗途径。
[0003]共济失调毛细血管扩张突变(Ataxia Telangiectasia Mutated，ATM)，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白。ATM是参与细胞对DNA双链断裂(DNA double
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strand break，DSB)的反应的中心激酶之一，主要是在同源重组(Homologous Recombination，HR)中发挥重要作用。在非活性状态下，ATM形成同源二聚体或寡聚体；在激活状态下，ATM丝氨酸1981的快速自磷酸化，解离成活性单体。ATM向DNA DSB位点的募集是通过MRE11
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RAD50
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NBS1(MRN)复合物介导的。在其募集到DNA DSB位点后，ATM立即促进丝氨酸139上的组蛋白变体H2AX(称为γH2AX)的磷酸化，从而启动DNA损伤修复机制。而肿瘤细胞为了维持生存，通过下调ATM的表达，避免ATM活化的影响。乳腺癌、口腔癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌等多种肿瘤中均发现ATM表达异常，且以上调为主。此外，肿瘤细胞可上调P38、HMGA(High mobility group A，高迁移率蛋白A)水平，以促进ATM的表达，产生耐药。由于肿瘤细胞中ATM高表达，导致肿瘤细胞对化疗不敏感；ATM还可通过活化AKT(蛋白激酶B)，促进肿瘤细胞存活。另由于ATM的研究定位更倾向于合成致死，故往往与其他药物联合使用。因此，ATM是肿瘤药物发现的重要靶标之一。目前，有3个ATM抑制剂进入临床阶段，分别是AZD
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1390(阿斯利康)、M4076(默克)和XRD
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0394(X Rad Therapeutics)。
[0004]靛玉红(CAS号：479
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41
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4)，是一种天然的双吲哚类生物碱，不仅存在于爵床科植物青黛中，还广泛存在于马蓝，菘蓝等植物的叶片和某些腹足纲软体动物中间，1997年首次发现靛玉红能够治疗慢性粒细胞白血病，但是66.7％的患者存在一定的胃肠道副反应，甲异靛是传统中药青黛活性成分靛玉红的衍生物，对多种白血病细胞系表现出较好的体内外抑制活性。甲异靛曾用于CML(chronic myelocytic leukemia，慢性粒细胞白血病)的治疗，同时对APL(acute promyelocytic leukemia，急性早幼粒细胞白血病)和AML均有一定的疗
效，然而其结合靶点和具体作用机制尚不明确。目前，关于机制研究主要集中在诱导肿瘤细胞的凋亡以及抗炎活性上；并未研究其ATM抑制活性。
[0005]综上，本申请开发了一种甲异靛衍生物，该衍生物可用于制备ATM抑制剂。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种甲异靛衍生物，该衍生物可用于制备ATM降解剂。
[0007]本专利技术还提供了上述甲异靛衍生物的制备方法。
[0008]本专利技术还提供了一种ATM降解剂。
[0009]本专利技术还提供了一种抗肿瘤药物。
[0010]本专利技术还提供了一种治疗白血病的药物。
[0011]本专利技术还提供了一种治疗白血病的药盒。
[0012]具体如下：本专利技术第一方面提供了一种甲异靛衍生物，结构式如下式Ⅰ或Ⅱ所示：
[0013][0014]式Ⅰ和Ⅱ中R1均独立选自H、卤素原子、烷基、芳基、烷氧基中的一种；
[0015]式Ⅰ中R2、R3均独立选自H或组合为氧；
[0016]式Ⅰ和Ⅱ中R4均选自H、烷基、羟烷基、胺烷基、羧烷基中的一种；
[0017]式Ⅰ和Ⅱ中X均独立选自亚甲基、1,2
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亚乙基、氧原子、亚氨基和硫原子中的一种；
[0018]式Ⅰ和Ⅱ中m的取值范围为1～5；
[0019]式Ⅰ和Ⅱ中n的取值范围为0～4。
[0020]根据本专利技术甲异靛衍生物技术方案中的一种技术方案，具备如下有益效果：
[0021]本专利技术的甲异靛衍生物为甲异靛PROTAC分子；相比于相关技术中小分子抑制剂或抗体药物通过占据靶蛋白的活性中心，依赖于对靶蛋白的高亲和力发挥作用，其优势体现在：
[0022](1)可避免因抑制靶蛋白时产生的代偿性蛋白表达升高或基因突变，从而有效解决耐药性问题；
[0023](2)药物用量小，理论上催化剂量即可，从而降低了脱靶效应的产生，减少毒副作用；
[0024](3)PROTAC技术可以靶向任何蛋白，极大的拓展了靶标范围，而且不依赖于配体高亲和力，可通过靶蛋白表面的任何结合位点介导，而不仅限于单个活性位点，更容易开发出简单有效、选择性高的配体；
[0025](4)PROTACTs可清除整个蛋白，包括功能区和非功能区，清除蛋白堆积，避免蛋白
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药物复合物引起的副作用。
[0026]PROTAC技术利用细胞自身的泛素
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蛋白酶体途径特异性降解靶蛋白，是一种全新的“事件驱动”的作用模式，同时克服了siRNA“敲低”不完全/脱靶效应频发、CRISPR/cas9技术不可逆“敲除”的缺陷，被认为是靶向蛋白的“化学敲低”技术。
[0027]R2、R3组合为氧的含义为：R2、R3与所连接C原子组合形成碳氧双键；如下式所示：下式右侧即为组合为氧的情况。
[0028][0029]根据本专利技术的一些实施方式，所述烷基为C1‑
10
的烷基。
[0030]根据本专利技术的一些实施方式，所述烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基中的至少一种。
[0031]根据本专利技术的一些实施方式，所述芳基为C1‑
10
的芳基。
[0032]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲异靛衍生物，其特征在于：结构式如下式Ⅰ或Ⅱ所示：式Ⅰ和Ⅱ中R1均独立选自H、卤素原子、烷基、芳基、烷氧基中的一种；式Ⅰ中R2、R3均独立选自H或组合为氧；式Ⅰ和Ⅱ中R4均独立选自H、烷基、羟烷基、胺烷基、羧烷基中的一种；式Ⅰ和Ⅱ中X均独立选自亚甲基、1,2
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亚乙基、氧原子、亚氨基和硫原子中的一种；式Ⅰ和Ⅱ中m的取值范围为1～5；式Ⅰ和Ⅱ中n的取值范围为0～4。2.根据权利要求1所述的甲异靛衍生物，其特征在于：所述烷基为C1‑
10
的烷基；优选地，所述芳基为C1‑
10
的芳基；优选地，所述烷氧基为C1‑
10
的烷氧基；优选地，所述羟烷基为C1‑
10
的羟烷基；优选地，所述胺烷基为C1‑
10
的胺烷基；优选地，所述羧烷基为C1‑
10
的羧烷基。3.根据权利要求1所述的甲异靛衍生物，其特征在于：所述甲异靛衍生物为下式化合物6a～6f、9a～9d中的一种：
4.一种制备如权利要求1至3任一项所述的甲异靛衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤：将式Ⅲ所示的化合物、偶氮化合物、铜催化剂、还原剂、碱和溶剂混合后反应；所述偶氮化合物的结构式如式Ⅳ或式

【专利技术属性】
技术研发人员：邓旭，刘婷婷，周应军，严林洋，曹东升，曾光尧，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：