一种（4aS,7aS）-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种（4aS,7aS）

【技术实现步骤摘要】
一种（4aS,7aS）
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苄基八氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡啶的制备方法


[0001]本专利技术属于化工材料
，更具体地说，是涉及一种（4aS,7aS）
‑6‑
苄基八氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡啶的制备方法。

技术介绍

[0002]（4aS,7aS）
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苄基八氢
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1H
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吡咯并[3,4
‑
b]吡啶是合成莫西沙星侧链小环的关键中间体。莫西沙星属于第四代喹诺酮类抗菌药物，临床主要用于治疗呼吸道感染、皮肤和软组织感染等；具有抗菌性强、不易产生耐药、半衰期长和不良反应少等优点，是新一代抗菌谱广的抗生素。针对（4aS,7aS）
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苄基八氢
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1H
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吡咯并[3,4
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b]吡啶的制备，一般采用脱羰基还原工艺，现有的工艺现状如下：欧洲专利EP550903和EP0350733B1公开如下方法，使用2，3
‑
吡啶二羧酸为原料反应制备四氢
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苄基六氢
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5H
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吡咯并[3,4
‑
b]吡啶
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5,7（6H）
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二酮后，使用氢化铝锂为还原剂脱羰基得到四氢
‑6‑
苄基八氢r/>‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡啶后拆分得到单一手性结构产物。
[0003]美国专利US2002001642公开了一种使用熔融的四氢
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苄基六氢
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5H
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吡咯并[3,4
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b]吡啶
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5,7（6H）
‑
二酮在高温110℃下，以氢化铝锂为还原剂，在四氢呋喃和甲苯混合溶剂中回流反应5h后降温，使用柠檬酸或硫酸酸化处理制备脱羰基产物。
[0004]上述两类方法首先使用了毒害性较大的氢化铝锂为反应还原剂，且氢化铝锂反应活性过高，反应过程须严格控制绝水绝氧，对反应设备、反应环境和实验操作要求过于严苛；其次反应使用柠檬酸或硫酸酸化过程耗时太长，工业化成本增加。反应过程难以控制，危险性较高，因此实验工艺生产放大困难，且繁琐的工艺操作不宜于工业化生产。
[0005]专利WO201231629公开了通过使用三氯化铝或硫酸二甲酯和氢化物（如硼氢化钠）在四氢呋喃或二甲氧基乙烷中在20
‑
30℃保温反应18.0h，以脱羰基得到还原产物。上述方法反应过程耗时过长，会消耗大量动力、设备和能源，而且反应后处理费时，只会导致成本大幅提升。
[0006]印度专利申请号329/CHE/2008公开了一种制备（4aS,7aS）
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苄基八氢
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1H
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吡咯并[3,4
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b]吡啶的方法。该方法以甲苯为反应溶剂，以（4aR,7aS）
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苄基六氢
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5H
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吡咯并[3,4
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b]吡啶
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5,7（6H）
‑
二酮与双（甲氧乙氧）二氢铝钠（Vitride）为反应物，在27
‑
30℃加热搅拌反应1.0h，脱羰基还原得到产物。上述方法主要缺点是反应使用价格昂贵的双（甲氧乙氧）二氢铝钠为还原剂，而且该过程可能会对结构手性产生影响。因此该法对于大规模生产不经济。
[0007]日本专利JP20011039979公开了使用硼氢化钠与三氯化铝在四氢呋喃溶液中混合搅拌反应。反应首先是原料与三氯化铝和四氢呋喃混合，再投加硼氢化钠进行反应，以制备四氢
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苄基八氢
‑
1H
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吡咯并[3,4
‑
b]吡啶。上述方法反应成功与否存在不确定性，因为先加入反应原料后再向体系中加入硼氢化钠时，可能存在卤化物与其不能形成复合物的情况，故会导致部分原料不能反应，造成原料浪费和副产物增多的不良效果。
[0008]中国专利CN104163820公开了一种以氯化锌和金属氢化物（如硼氢化钠）为还原剂，在四氢呋喃溶液中升温反应还原脱羰基制备（4aS,7aS）
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苄基八氢
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1H
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吡咯并[3,4
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b]吡啶的方法。上述方法虽然相对使用氢化铝锂具有更高的安全性，但反应过程生成过渡态结构复杂，反应副产物较多；另外反应转化率较低，造成大量原料损失与浪费，不利于工业化批量生产。
[0009]中国专利CN101591336A公开了通过改进的合成（4aS,7aS）
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苄基八氢
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1H
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吡咯并[3,4
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b]吡啶的方法。方法使用金属硼氢化物与三氟化硼代替氢化铝锂为还原剂，在四氢呋喃中回流反应，后酸化淬灭以脱羰基还原酰胺反应。上述方法虽然使用了更加安全的还原剂原料，一定程度上提高了工业化生产安全性和可行性；但该方法对硼氢化钠和三氟化硼配比存在严格要求，反应过程产生杂质种类繁多，难以得到纯度较好的产物。
[0010]因此发掘一种制备纯净硼烷的方法对于该方法的提升有很大促进作用。
[0011]美国专利US19460668466公开了使用金属硼氢化物与卤化硼在50
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70℃反应制备乙硼烷的方法。美国专利US19450576502公开了一种采用在有机溶剂乙二基乙烯或甲基醚等溶剂中以卤化物与金属氢化物反应制备硼烷的方法。日本专利JP20100023738公开了一种首先用硼氢化钠与三氯化硼反应生成NaB2H7，并进一步通过酸化反应得到硼烷。
[0012]上述三种方法虽然能够制备出硼烷，但是其反应过程会有大量氟硼酸钠等废料生成，硼烷纯度较低；而且反应配比要求严格，硼氢化物或卤化硼剩余均会对脱羰基反应产生明显负面影响。
[0013]美国专利US19810303387公开了一种使用硼氢化钠与三氟化硼干法制备硼烷的方法。上述方法虽然可以制备出纯度较高的乙硼烷，但是气态硼烷制备过程存在很大安全风险，同时含氟物质对于人体和环境并不友好。
[0014]因此，通过更加清洁环保的方法制备得到更高纯度的乙硼烷，一锅法用于还原羰基反应，是一种主流的创新发展方向。

技术实现思路

[0015]本专利技术就是为了解决上述
技术介绍
的不足，提供了一种全新的反应路线，原料廉价易得、安全性高，成本低，反应条件温和，原子利用率高、产物总收率显著提高、较高的经济效益、三废量显著降低的适合工业生产的（4aS,7aS）
‑6‑
苄基八氢
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种（4aS,7aS）
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苄基八氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡啶的制备方法，其特征在于，氧化硼、铝钛合金粉和氢气在无水氯化铝催化作用下生成乙硼烷，乙硼烷作为还原剂与原料(4aR,7aS)
‑6‑
苄基六氢
‑
5H
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡啶
‑
5,7(6H)
‑
二酮，发生脱羰基还原反应，制得（4aS,7aS）
‑6‑
苄基八氢
‑
1H
‑
吡咯并[3,4
‑
b]吡啶，包括步骤如下：（1）分别向反应容器内投加(4aR,7aS)
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苄基六氢
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5H
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吡咯并[3,4
‑
b]吡啶
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5,7(6H)
‑
二酮、氧化硼、铝钛合金粉、无水氯化铝和四氢呋喃溶液形成混合料液，再向混合料液中通入氢气，升温至88
‑
92℃，保温反应；（2）反应结束后，加入纯化水进行淬灭反应，酸化回流，回收四氢呋喃；（3）再向反应容器中加入甲苯，液碱中和，调节pH值为12，搅拌静置，萃取分液得到水层和甲苯层，将甲苯层减压蒸干得到[（4aS,7aS）
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苄基八氢
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1H
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吡咯并[3,4
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b]吡啶]；其中（4aR,7aS)
‑6‑
苄基六氢
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5H
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吡咯并[3,4
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b]吡啶
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5,7(6H)
‑
二酮与铝钛合金粉的摩尔比为1：3.8
‑
4.2；(4aR,7aS)
‑6‑
苄基六氢
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5H
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吡咯并[3,4
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：刘聪，张潇潇，程贺，
申请(专利权)人：国邦医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：