具有抗增殖活性的哌啶并苯并二氮杂化合物制造技术

本发明专利技术涉及包含连接至芳族基团的三个稠合的6

【技术实现步骤摘要】
具有抗增殖活性的哌啶并苯并二氮杂化合物
[0001]本申请是申请日为2016年8月19日、专利技术名称为“具有抗增殖活性的哌啶并苯并二氮杂化合物”的中国专利申请No.201680060201.8的分案申请。
专利

[0002]本专利技术涉及包含三个稠合的6
‑7‑6‑
元环的吡啶并苯并二氮杂(PDD)。特别地，本专利技术涉及包含经由A环连接至芳族基团的PDD基团的化合物，并且涉及其药用盐，它们可用作药物，特别是作为抗增殖剂。
[0003]专利技术背景
[0004]吡啶并苯并二氮杂(PDD)是吡咯并苯并二氮杂(PBD)的相关结构。吡咯并苯并二氮杂(PBD)是一组这样的化合物，其中一些化合物已经显示为序列选择性DNA小沟(minor
‑
groove)结合剂。PBD最初发现于链霉菌(Streptomyce)种属(1
‑
5)。它们本质上是三环的，并且由包含邻氨基苯甲酸(A环)、二氮杂(B环)和吡咯烷(C环)的稠合的6
‑7‑5‑
元环组成(3)。它们的特征在于亲电子的N10＝C1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物：及其盐和溶剂化物，其中；R1是H；R2是H；R3选自H、C1‑
12
烷基和CH2Ph；R4选自任选地用多至三个任选的取代基取代的苯基、吡咯基、N
‑
甲基吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、N
‑
甲基咪唑基、唑基、噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、N
‑
甲基苯并咪唑基、苯并唑基和苯并噻唑基，所述取代基选自OH、C1‑6烷基、OC1‑6烷基、(CH2)
j
‑
CO2R
11
、O
‑
(CH2)
k
‑
NR
11
R
12
、(CH2)
j
‑
NR
11
R
12
、C(＝O)
‑
NH
‑
(CH2)
k
‑
NR
11
R
12
；C(＝O)
‑
NH
‑
R
24
和C(＝O)
‑
NH
‑
(CH2)
k
‑
C(＝NH)NR
11
R
12
；条件是任选地取代的C5‑9杂芳基不是吲哚基；R
19
选自H和(CH2)
t
‑
NR
20
R
21
；Y1是N或CH；Y2是N或CH；并且其中Y1和Y2中的至少一个是CH；p是0或1；j和t独立地选自0至6的整数；k独立地选自1至6的整数；X1选自O、C(＝O)NH和NHC(＝O)；L是可以含有一个或多个碳
‑
碳双键或三键的含有1至12个碳原子的亚烃基(alkylene)链；X2选自O、C(＝O)NH和NHC(＝O)；q选自0、1、2、3、4、5和6；对于每个A1基团：Y3和Y4中的一个独立地选自N
‑
R
17
、S和O；并且Y3和Y4中的另一个是CH；并且Y5独立地选自CH、N、S和COH；R
24
是任选地用多至三个任选的取代基取代的苯基，所述取代基选自OH、C1‑6烷基、OC1‑6烷基、(CH2)
j
‑
CO2R
11
、O
‑
(CH2)
k
‑
NR
11
R
12
、(CH2)
j
‑
NR
11
R
12
、C(＝O)
‑
NH
‑
(CH2)
k
‑
NR
11
R
12
和C(＝O)
‑
NH
‑
(CH2)
k
‑
C(＝NH)NR
11
R
12
；R
11
、R
12
、R
17
、R
20
和R
21
独立地选自H和C1‑6烷基；或者：(i)R5和R6一起形成双键；(ii)R5是H并且R6是OH；或(iii)R5是H并且R6是OC1‑6烷基；条件是当p是0时，则：(a)对于至少一个A1基团，Y3和Y4中的一个选自S和O；或(b)对于至少一个A1基团，Y5是S；或(c)R4不是吡咯基、咪唑基、任选地取代的吡咯基或任选地取代的咪唑基。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中R
24
是
‑
C6H4‑
(CH2)
j
‑
R
18
，其中R
18
选自CO2R
11
和NR
11
R
12
。3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物及其盐和溶剂化物，其中R3选自甲基和乙基。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物及其盐和溶剂化物，其中R4选自：其中Z1选自NH、N
‑
CH3、S和O；Z2选自CH和N；Z3选自S和O；Z4选自CH和N；R
22
选自(CH2)
j
CO2R
11
、(CH2)
j
NR
11
R
12
和C(＝O)
‑
NH
‑
C6H4‑
(CH2)
j
‑
R
18
；R
18
选自CO2R
11
和NR
11
R
12
；J选自0至6的整数；并且R
11
和R
12
独立地选自H和C1‑6烷基；并且R
23
选自H和C1‑6烷基。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物及其盐和溶剂化物，其中R5和R6一起形成双键。6.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，其中所述化合物具有以下结构：
其中q选自0，1，2，3，4，5和6；p是0或1；L是含有1至12个碳原子的亚烃基链；Y1是N或CH；Y2是N或CH；并且其中Y1和Y2中的至少一个是CH；Y5选自CH和N；Z1选自O、S、NH和N
‑
CH3；Z2选自CH和N；并且Z3选自S和O；Z4选自CH和N；R
22
选自(CH2)
j
CO2H、(CH2)
j
CO2C1‑6烷基、(CH2)
j
NR
11
R
12
和C(＝O)
‑
NH
‑
C6H4‑
(CH2)
j
‑
R
18
；R
18
选自CO2R
11
和NR
11
R
12
；R
19
选自H和(CH2)
t
‑
NR
20
R
21
；j和t独立地选自0至6的整数；并且R
11
、R
12
和R
23
独立地选自H和C1‑6烷基，或者：(i)R5和R6一起形成双键；(ii)R5是H并且R6是OH；或
(iii)R5是H并且R6是OC1‑6烷基；条件是当化合物是(XVI)并且p是0时，则Z1选自O和S。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物及其盐和溶剂化物，其中所述化合物选自：(a)(S)
‑5‑
(4
‑
(4
‑
((2
‑
甲氧基
‑
12
‑
氧代
‑
6a，7，8，9，10，12
‑
六氢苯并[e]吡啶并
‑
[1，2
‑
a][1，4]二氮杂
‑3‑
基)氧基)丁酰胺基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
甲酰胺基)苯并
‑
[b]噻吩
‑2‑
甲酸甲酯(13)(b)(S)
‑5‑
(4
‑
(4
‑
((2
‑
甲氧基
‑
12
‑
氧代
‑
6a，7，8，9，10，12
‑
六氢苯并[e]吡啶并
‑
[1，2
‑
a][1，4]二氮杂
‑3‑
基)氧基)丁酰胺基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑2‑
甲酰胺基)
‑
苯并[b]噻吩
‑2‑
甲酸甲酯(17)(c)(S)
‑4‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
((2
‑
甲氧基
‑
12
‑
氧代
‑
6a，7，8，9，10，12
‑
六氢苯并[e]
‑
吡啶并[1，2

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗，
申请(专利权)人：福姆通格尼克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：