一种化合物及在制备NAMPT蛋白自噬降解剂中的应用制造技术

本发明专利技术为一种化合物及在制备NAMPT蛋白自噬降解剂中的应用，公开了一种化合物或其药用盐，结构如下所示：本发明专利技术实验结果表明：本发明专利技术制备的化合物表现出良好的NAMPT酶抑制活性，能通过自噬降解途径下调细胞内NAMPT蛋白水平，实现对肿瘤的抑制，具有一定的抗肿瘤活性，可以应用于NAMPT介导的肿瘤疾病。导的肿瘤疾病。导的肿瘤疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及在制备NAMPT蛋白自噬降解剂中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体地说，涉及一种化合物及在制备NAMPT蛋白自噬降解剂中的应用。

技术介绍

[0002]烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)是细胞能量代谢途径中不可或缺的电子载体，包括糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化等。相比于正常细胞，肿瘤细胞能量代谢活跃，对NAD依赖性更强，因此，干扰和阻断NAD的合成途径能够抑制肿瘤生长。哺乳动物主要依赖于以烟酰胺为底物的补救合成途径合成NAD，烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT)是该条途径的限速酶。相比于正常细胞，肿瘤细胞中NAMPT表达量更高，临床数据也证实了肿瘤组织中的NAMPT处于高表达状态。与正常细胞相比，肿瘤细胞更易被NAMPT抑制剂影响，其可阻断肿瘤细胞NAD合成主要途径，继而诱导肿瘤细胞死亡。研究表明，NAMPT能够通过影响细胞能量代谢、DNA转录和修复功能、细胞氧化还原稳态影响肿瘤细胞的增殖和分化；NAMPT可分泌至细胞外，通过影响巨噬细胞M1/M2型比例、髓源性抑制细胞(Myeloid
‑
derived suppressor cells，MDSC)动员、中性粒细胞表达发挥类细胞因子作用，影响免疫微环境。因此NAMPT是抗肿瘤研究中的一个重要靶点。
[0003]近年来，靶向蛋白降解技术发展，研究较为成熟的技术主要为蛋白水解靶向嵌合分子(Proteolysis
‑
Targeting Chimeric，PROTAC)，其可同时结合目的蛋白和E3连接酶，然后利用泛素
‑
蛋白酶体途径降解靶蛋白。但PROTAC技术也存在一些局限性，比如：PPROTAC依赖特定的E3连接酶和泛素
‑
蛋白酶体途径，会限制其在某些细胞或具有蛋白酶体抗性的蛋白中的应用，也有可能导致耐药性的产生；而且PROTAC主要降解可溶性蛋白，难以降解胞外蛋白和多聚蛋白。真核生物存在两条主要的蛋白降解途径，即泛素
‑
蛋白酶体途径和溶酶体介导的自噬途径。为了能够克服现有的PROTAC技术的不足，进一步拓展胞内蛋白靶向降解的方式，可开发基于自噬溶酶体途径的蛋白降解新技术。
[0004]受PROTAC药物设计原理的启发，设想是否可以通过嵌合体药物设计策略实现对目标蛋白的自噬降解：将NAMPT蛋白和LC3蛋白通过嵌合分子拉近促进靶蛋白向溶酶体靠近，通过溶酶体介导的自噬诱导靶蛋白降解，从而开发基于自噬溶酶体途径的靶蛋白降解技术。
[0005]关于本专利技术的NAMPT蛋白自噬降解剂，目前还未见文献报道。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一个目的是提供一种可作为NAMPT蛋白自噬降解剂的化合物。
[0007]本专利技术的第二个目的是提供一种所述化合物在制备NAMPT蛋白自噬降解剂中的应用。
[0008]本专利技术的第三个目的是提供一种所述化合物在制备NAMPT蛋白抑制剂中的应用。
[0009]本专利技术的第四个目的是提供一种所述化合物在制备治疗NAMPT介导的肿瘤的药物中的应用。
[0010]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0011]本专利技术的第一方面提供了一种化合物或其药用盐，结构如下所示：
[0012][0013]其中，Y选自N、CH；
[0014]X选自
‑
(CH2)n
‑
、
‑
(CH2CH2O)nCH2CH2‑
；n选自1～10的整数；
[0015]R1选自C1～C5支链烷基、C1～C5直链烷基；
[0016]R2选自氟、氯、溴；
[0017]R3选自氢、C1～C5支链烷基、C1～C5直链烷基；
[0018]R4选自氟、氯、溴、羟基。
[0019]较优选的，所述化合物选自以下化合物的一种：
[0020][0021]其中，X选自
‑
(CH2)n
‑
、
‑
(CH2CH2O)nCH2CH2‑
；n选自1～10的整数(即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；
[0022]R1选自C1～C5支链烷基、C1～C5直链烷基；
[0023]R2选自氟、氯、溴；
[0024]R4选自氟、氯、溴、羟基。
[0025]所述化合物中，R1选自甲基、乙基、异丙基。
[0026]最优选的，所述化合物选自以下结构的一种：
[0027][0028][0029]所述药用盐包括通式的化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、酒石酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。
[0030]本专利技术的第二方面提供了一种所述化合物或其药用盐在制备NAMPT蛋白自噬降解剂中的应用。
[0031]本专利技术的第三个方面提供了一种所述化合物或其药用盐在制备NAMPT蛋白抑制剂中的应用。
[0032]NAMPT蛋白自噬降解剂可同时与NAMPT蛋白和自噬关键蛋白LC3结合，将NAMPT蛋白传送至溶酶体，诱导NAMPT蛋白降解，从而降低细胞内NAMPT含量，而NAMPT蛋白抑制剂主要通过小分子化合物与NAMPT蛋白相结合，占据其活性口袋从而抑制蛋白的相关活性来起作用。
[0033]本专利技术的第四个方面提供了一种所述化合物或其药用盐在制备治疗NAMPT介导的肿瘤的药物中的应用。
[0034]所述NAMPT介导的肿瘤选自肺癌、肝癌、肾癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、骨肉瘤、中枢或外周神经系统的肿瘤。
[0035]本专利技术的第五个方面提供了一种所述化合物或其药用盐在制备激活免疫系统的药物中的应用。
[0036]由于采用上述技术方案，本专利技术具有以下优点和有益效果：
[0037]本专利技术实验结果表明：本专利技术制备的化合物表现出良好的NAMPT酶抑制活性，能通过自噬降解途径下调细胞内NAMPT蛋白水平，实现对肿瘤的抑制，具有一定的抗肿瘤活性，可以应用于NAMPT介导的肿瘤疾病。
[0038]本专利技术的化合物作为首次报道的NAMPT自噬降解剂，具有进一步的开发和研究价值。
[0039]本专利技术化合物的制备方法简便，可重复性好，得率高。
附图说明
[0040]图1是本专利技术化合物作用于A2780细胞48h后细胞内NAMPT蛋白含量的影响示意图。
[0041]图2是A2780细胞经自噬抑制剂或NAMPT抑制剂预处理12h后，与化合物3或化合物11共孵育48h后细胞内NAMPT蛋白水平示意图。
[0042]图3是化合物3作用于Atg7敲低的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或其药用盐，其特征在于，结构如下所示：其中，Y选自N、CH；X选自
‑
(CH2)n
‑
、
‑
(CH2CH2O)nCH2CH2‑
；n选自1～10的整数；R1选自C1～C5支链烷基、C1～C5直链烷基；R2选自氟、氯、溴；R3选自氢、C1～C5支链烷基、C1～C5直链烷基；R4选自氟、氯、溴、羟基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其特征在于，所述化合物选自以下化合物的一种：
其中，X选自
‑
(CH2)n
‑
、
‑
(CH2CH2O)nCH2CH2‑
；n选自1～10的整数；R1选自C1～C5支链烷基、C1～C5直链烷基；R2选自氟、氯、溴；R4选自氟、氯、溴、羟基。3.根据权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛春泉，董国强，吴颖，程俊飞，马俊辉，张培峰，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：