用作HPK1激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种用作HPK1激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用。具体的，本发明专利技术提供了一种如式I所示的化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的化合物具有优异的HPK1抑制活性，因此可以用于治疗癌症及其他HPK活性相关疾病的药物组合物。HPK活性相关疾病的药物组合物。HPK活性相关疾病的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
用作HPK1激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种激酶抑制剂及其制备方法和应用，尤其涉及一种用作HPK1激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]手术切除、放疗、化疗、小分子靶向药物是用于治疗癌症的主要方式，遗憾的是，对于很多形式的癌症或肿瘤，手术切除往往不是可行的选择，而放疗和化疗在杀死肿瘤细胞的同时，也会损害健康的细胞。此外，肿瘤细胞基因组的不稳定性促进了肿瘤细胞的突变，进一步导致癌症基因组的快速变化，使其对特异靶向肿瘤的药物产生耐药性，这让癌症的治疗困难重重。近几年来通过癌症患者自身的免疫系统来杀死肿瘤细胞，并且提高机体抗肿瘤免疫力是一种癌症治疗的新型策略。其中一种方法是抑制维持外周耐受功能的免疫应答的负调节因子，使肿瘤被识别为非己抗原，进而克服肿瘤细胞的免疫逃逸。造血祖细胞激酶(HPK1)是丝裂酶原激活蛋白激酶(MAP4K)家族成员之一，该家族成员还包括GCK/MAP4K2、GLK/MAP4K3、HGK/MAP4K4、KHS/MAP4K5、MINK/MAP4K6。HPK1是B细胞、T细胞、树突状细胞活化反应的负调节因子，抑制其表达可以针对性的提高机体抗肿瘤免疫力，其主要表达在造血细胞中，如T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞。在T细胞中，HPK1通过TCR信号通路调控T细胞激活方面的作用。TCR活化之后，HPK1与T细胞受体蛋白相互作用，被酪氨酸激酶Zap70和Lck磷酸化，同时会磷酸化SLP
‑
76受体蛋白，负调节TCR信号，从而抑制T细胞激活和增殖。研究发现HPK1可以参与许多信号级联反应，包括MAKP信号通路、Fas诱导的细胞凋亡通路及NF
‑
κB信号通路。而且，HPK1还能抑制AP
‑
1，AP
‑
1在肿瘤形成和发展中促进细胞的增殖、抑制分化、促进肿瘤细胞侵袭与转移等方面发挥作用。HPK1激酶在主要器官中不表达，这暗示着HPK1激酶抑制剂可能并不会引起任何严重的并发症。
[0003]目前针对造血祖细胞激酶(HPK1)靶点尚未有上市药物。

技术实现思路

[0004]专利技术目的：本专利技术旨在提供一种具有选择性和高活性的用作HPK1激酶抑制剂的化合物；本专利技术的另一目的是提供一种用作HPK1激酶抑制剂的化合物的制备方法；本专利技术的另一目的是提供用作HPK1激酶抑制剂的化合物在制备用于预防或治疗在受试者中对HPK1活性的抑制有反应的疾病中药物组合物中的应用。
[0005]技术方案：本专利技术的一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体或水合物：
[0006][0007]其中：
[0008]X1选自下组：无、NR、O、S(O)
t
、CHR、NRC(O)、C(O)NR、NRC(O)C(O)NR、NRC(O)NR、NRC(S)NR、NRC(O)NRCH2、NRC(S)NRCH2，其中，所述的R选自下组：H、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C3‑8环烷基或具有1
‑
3个选自下组N、S和O的杂原子的3
‑
12元杂环基；
[0009]X2或X3各自独立的为CH或N；当所述的X2或X3为CH时，可被R
a
取代(即X2、X3为C)；
[0010]A环和B环各自独立的选自下组：H、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳香环、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
10元芳杂环、6元芳香环与具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
7元杂环共同组成的并环、6元芳香环与具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
7元芳杂环共同组成的并环、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的6元杂芳环与具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
7元杂环共同组成的并环、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的6元杂芳环与具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
7元杂芳环共同组成的并环；
[0011]R
a
、R1、R2和R3各自独立的选自下组：H、氘、卤素、OH、CN、NO2、C1‑6氘代烷基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C6‑
10
芳基、P(O)R6R7、S(O)2R6、S(O)2NR6R7、NR6R7、C(O)NR6R7、C(O)NR6S(O)2R7、NR6S(O)2R7、C(O)R6、NR6C(O)R7、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
12元杂芳基、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的3
‑
12元杂环基，其中由R
a
、R1、R2和R3代表的基团中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可被1
‑
3个分别独立选自下组中的取代基取代：卤素、OH、CN、NO2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、NR6R7、C(＝O)NR6R7、C(＝O)NR6S(＝O)2R7、P(＝O)R6R7、S(＝O)2R6、S(＝O)2NR6R7、NR6S(＝O)2R7；
[0012]p、q各自独立的为0、1、2、3、4或5。
[0013]进一步地，所述的式I化合物具有如下式所示的任一结构：
[0014][0015]其中：
[0016]X1选自下组：无、NR、O、S(O)
t
、CHR、NRC(O)、C(O)NR、NRC(O)C(O)NR、NRC(O)NR、NRC(S)NR、NRC(O)NRCH2、NRC(S)NRCH2，其中，所述的R选自下组：H、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C3‑8环烷基或具有1
‑
3个选自下组N、S和O的杂原子的3
‑
12元杂环基；
[0017]X2或X3各自独立的为CH或N；当所述的X2或X3为CH时，可被R
a
取代(即X2、X3为C)；
[0018]X5或X6各自独立的选自无、NR
b
、O、S(O)
t
、C(O)、CR4R5；
[0019]Y选自NR
b
、O、S(O)
t
或CR4R5；
[0020]M1、M2、或M3各自独立的为CH或N；且当所述的M1、M2、或M3为CH时，所述的可位于所述的M1、M2、或M3上(即M1、M2、或M3为C)；
[0021]A环选自下组：H、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体或水合物：其中：X1选自下组：无、NR、O、S(O)
t
、CHR、NRC(O)、C(O)NR、NRC(O)C(O)NR、NRC(O)NR、NRC(S)NR、NRC(O)NRCH2、NRC(S)NRCH2，其中，所述的R选自下组：H、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C3‑8环烷基或具有1
‑
3个选自下组N、S和O的杂原子的3
‑
12元杂环基；X2或X3各自独立的为CH或N；当所述的X2或X3为CH时，可被R
a
取代(即X2、X3为C)；A环和B环各自独立的选自下组：H、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳香环、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
10元芳杂环、6元芳香环与具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
7元杂环共同组成的并环、6元芳香环与具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
7元芳杂环共同组成的并环、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的6元杂芳环与具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
7元杂环共同组成的并环、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的6元杂芳环与具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
7元杂芳环共同组成的并环；R
a
、R1、R2和R3各自独立的选自下组：H、氘、卤素、OH、CN、NO2、C1‑6氘代烷基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C6‑
10
芳基、P(O)R6R7、S(O)2R6、S(O)2NR6R7、NR6R7、C(O)NR6R7、C(O)NR6S(O)2R7、NR6S(O)2R7、C(O)R6、NR6C(O)R7、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
12元杂芳基、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的3
‑
12元杂环基，其中由R
a
、R1、R2和R3代表的基团中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可被1
‑
3个分别独立选自下组中的取代基取代：卤素、OH、CN、NO2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、NR6R7、C(＝O)NR6R7、C(＝O)NR6S(＝O)2R7、P(＝O)R6R7、S(＝O)2R6、S(＝O)2NR6R7、NR6S(＝O)2R7；p、q各自独立的为0、1、2、3、4或5。2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体或水合物，所述的式I化合物具有如下式所示的任一结构：其中：X1选自下组：无、NR、O、S(O)
t
、CHR、NRC(O)、C(O)NR、NRC(O)C(O)NR、NRC(O)NR、NRC(S)NR、NRC(O)NRCH2、NRC(S)NRCH2，其中，所述的R选自下组：H、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C3‑8环烷基或具有1
‑
3个选自下组N、S和O的杂原子的3
‑
12元杂环基；X2或X3各自独立的为CH或N；当所述的X2或X3为CH时，可被R
a
取代(即X2、X3为C)；X5或X6各自独立的选自无、NR
b
、O、S(O)
t
、C(O)、CR4R5；Y选自NR
b
、O、S(O)
t
或CR4R5；
M1、M2、或M3各自独立的为CH或N；且当所述的M1、M2、或M3为CH时，所述的可位于所述的M1、M2、或M3上(即M1、M2、或M3为C)；A环选自下组：H、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳香环、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
10元芳杂环、6元芳香环与具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
7元杂环共同组成的并环、6元芳香环与具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
7元芳杂环共同组成的并环、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的6元杂芳环与具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
7元杂环共同组成的并环、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的6元杂芳环与具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
7元杂芳环共同组成的并环；R
a
、R1、R2、R3和R5各自独立的选自下组：H、氘、卤素、OH、CN、NO2、C1‑6氘代烷基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C6‑
10
芳基、P(O)R6R7、S(O)2R6、S(O)2NR6R7、NR6R7、C(O)NR6R7、C(O)NR6S(O)2R7、NR6S(O)2R7、C(O)R6、NR6C(O)R7、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
12元杂芳基、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的3
‑
12元杂环基，其中由R
a
、R1、R2、R3和R5代表的基团中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可被1
‑
3个分别独立选自下组中的取代基取代：卤素、OH、CN、NO2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、NR6R7、C(＝O)NR6R7、C(＝O)NR6S(＝O)2R7、P(＝O)R6R7、S(＝O)2R6、S(＝O)2NR6R7、NR6S(＝O)2R7；R
b
选自下组:H、氘、C(O)C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基或具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的3
‑
12元杂环基，其中由R
b
代表的基团中的烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环基可被1
‑
3个分别独立选自下组中的取代基取代：卤素、OH、CN、NO2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑8环烷基、5
‑
10元杂环基及NR6R7；R4选自下组：H、氘、C(O)C1‑6烷基、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C3‑8环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基或具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的C3‑
12
杂环基，其中由R4代表的基团中的烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环基可被1
‑
3个分别独立选自下组中的取代基取代：卤素、OH、CN、NO2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑8环烷基、C5‑
10
元杂环基及NR6R7；R6、R7各自独立为H或C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C3‑8环烷基、具有1
‑
3个选自下组N、S和O的杂原子的C3‑
12
杂环基，其中由R6或R7代表的烷基、环烷基、杂环基可被1
‑
3个分别独立选自下组中的取代基取代：卤素、OH、CN、NO2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基，C3‑
12
杂环基。R6及R7与其所连接的同一个氮原子或磷原子可共同形成C3‑
12
杂环基，可被1
‑
3个分别独立选自下组中的取代基取代：卤素、OH、CN、NO2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6氘代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑8环烷基、C3‑
12
杂环基；n为1、2或3；m为1、2或3；及n+m≤4；p、q各自独立的为0、1、2、3、4或5；t为0、1或2；
X1选自下组：无、NR、O、S(O)
t
、CHR、NRC(O)、C(O)NR、NRC(O)C(O)NR、NRC(O)NR、NRC(S)NR、NRC(O)NRCH2、NRC(S)NRCH2，其中，所述的R选自下组：H、C1‑6烷基、C1‑6氘代烷基、C3‑8环烷基或具有1
‑
3个选自下组N、S和O的杂原子的3
‑
12元杂环基；X2或X3各自独立的为CH或N；当所述的X2或X3为CH时，可被R
a
取代(即X2、X3为C)；M1、M2、M3、M4或M5各自独立的为CH或N，；且当所述的M1、M2、M3、M4或M5为CH时，所述的可位于所述的M1、M2、M3、M4或M5上(即M1、M2、M3、M4或M5为C)；当所述的M4和M5同时被取代时，可以与它们所连结的原子一同形成双环；其中所述双环可含有一个或多个选自N、S和O的杂原子；且其中所述双环任选取代有一个、两个、三个、四个或五个R3；A环选自下组：H、C3‑8环烷基、3
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳香环、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
10元芳杂环、6元芳香环与具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
7元杂环共同组成的并环、6元芳香环与具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
7元芳杂环共同组成的并环、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的6元杂芳环与具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
7元杂环共同组成的并环、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的6元杂芳环与具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
7元杂芳环共同组成的并环；R
a
、R1、R2和R3各自独立的选自下组：H、氘、卤素、OH、CN、NO2、C1‑6氘代烷基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C6‑
10
芳基、P(O)R6R7、S(O)2R6、S(O)2NR6R7、NR6R7、C(O)NR6R7、C(O)NR6S(O)2R7、NR6S(O)2R7、C(O)R6、NR6C(O)R7、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的5
‑
12元杂芳基、具有1
‑
3个选自下组N、S、O的杂原子的3
‑
12元杂环基，其中由R
a
、R1、R2和R3代表的基团中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可被1
‑
3个分别独立选自下组中的取代基取代：卤素、OH、CN、NO2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、NR6R7、C(＝O)NR6R7、C(＝O)NR6S(＝O)2R7、P(＝O)R6R7、S(＝O)2R6、S(＝O)2NR6R7、NR6S(＝O)2R7；R6、...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋晟，肖易倍，周立昕，郝海平，姚和权，叶秀全，张阔军，王天雨，王凯振，章翔宇，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：