一种富马酸伏诺拉生片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种富马酸伏诺拉生片及其制备方法，包括如下步骤：1)取部分甘露醇、山梨醇和全部的泊洛沙姆熔融后加入富马酸伏诺拉生搅拌均匀，在搅拌粉碎下冷却至室温；2)加入到有机溶剂中搅拌溶解后，减压蒸发除去有机溶剂，粉碎；3)然后加入微晶纤维素、蓖麻油、羟丙基纤维素、富马酸和剩余部分的甘露醇、山梨醇混合均匀并压片；4)取聚乙烯醇、甘露醇、共聚维酮加入到乙醇溶液中混合均匀制得包衣液，对步骤3)制得压片进行包衣，得到富马酸伏诺拉生片。本发明专利技术通过加入甘露醇、山梨醇和泊洛沙姆，能够缩短药物的崩解时间，大大的提高药物的溶出度，同时在光照期间也具有良好的稳定性，解决了富马酸沃诺拉赞稳定性的问题。决了富马酸沃诺拉赞稳定性的问题。

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸伏诺拉生片及其制备方法


[0001]本专利技术涉及制药
，具体而言，涉及一种富马酸伏诺拉生片及其制备方法。

技术介绍

[0002]富马酸伏诺拉生(Vonoprazan Fumarate，TAK
‑
438,化学名：5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
N
‑
甲基
‑1‑
(3
‑
吡啶磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲胺富马酸盐，如下化学式)是一种新颖的钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂 (P
‑
CAB)，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一环中，通过抑制K+对H+―K+―ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强大、持久的抑制胃酸分泌作用。
[0003]目前富马酸伏诺拉生的各种制备方法存在生成杂质多，杂质含量高，需要多次重结晶等问题。同时制得的富马酸伏诺拉生片剂药物水溶性差，生物利用度低，而且在光照期间药物活性组分的稳定性也差，导致产品容易失去活性，造成安全问题。
[0004]有鉴于此，特提出本申请。

技术实现思路

[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种富马酸伏诺拉生的制备方法，制得的药物纯度高，杂质含量低，稳定性好。
[0006]本专利技术还提供一种富马酸伏诺拉生片及其制备方法，通过加入甘露醇、山梨醇和泊洛沙姆，能够缩短药物的崩解时间，大大的提高药物的溶出度，同时在光照期间也具有良好的稳定性，解决了富马酸沃诺拉赞稳定性的问题。
[0007]本专利技术通过下述技术方案实现：
[0008]本专利技术一种富马酸伏诺拉生的制备方法，包括如下步骤：
[0009]S1，以5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲腈为起始原料与吡啶
‑3‑
磺酰氯在碱性催化剂存在下，在0
‑
30℃下反应生成5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(吡啶
‑3‑
基磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
腈；
[0010]S2，在碱性条件下，加入含有钴催化剂的反应溶剂进行催化反应，然后加入还原剂和甲胺盐酸盐的进行还原胺化反应，后向反应液中加入吡啶，得到游离碱伏诺拉生5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(3
‑
吡啶基磺酰基)
‑3‑
甲胺甲基
‑
1H
‑
吡咯；
[0011]S3，将游离碱伏诺拉生盐析后粗品加入到二甲亚砜中加热溶解，加热温度为35～40℃，加入富马酸反应成盐，得到富马酸伏诺拉生粗品；
[0012]S4，将富马酸伏诺拉生粗品先于乙二醇二甲醚溶液中加热60～70℃搅拌使固体溶解，再与乙酸叔丁酯溶液混合，过滤析晶得到高纯度富马酸伏诺拉生。
[0013]首先，本专利技术5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲腈为原料通过与吡啶
‑3‑
磺酰氯反应，然后再通过催化剂、还原剂和甲胺盐酸盐反应得到5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(3
‑
吡啶基磺酰基)
‑3‑
甲胺甲基
‑
1H
‑
吡咯，避免了氢化和溴化反应等高危反应，提高了生产的安全性；其次，本专利技术在胺化反应时向反应溶液里加入少量吡啶，通过加入吡啶能够抑制了吡啶磺酰基上吡啶环的部分还原，从而大大的减少杂质的产生；再次，本专利技术将游离碱伏诺拉生加入到二甲亚
砜中，能够提高其溶解度，随后加入富马酸，使得富马酸与伏诺拉生充分反应，避免与其他物质反应生成过多杂质；最后再通过乙二醇二甲醚与乙酸叔丁酯溶液进一步纯化溶清杂质，能够得到高纯度的富马酸伏诺拉生。
[0014]另一种具体实施方式，所述反应溶剂采用N
‑
甲基吡咯烷酮和二氯甲烷的混合溶液。
[0015]另一种具体实施方式，N
‑
甲基吡咯烷酮和二氯甲烷的比例为1.5:1。
[0016]另一种具体实施方式，还原剂采用三乙酰氧基硼氢化钠。
[0017]本专利技术一种富马酸伏诺拉生片，包括包衣和片芯，所述片芯包括如下质量份数组分：富马酸伏诺拉生12～15份、甘露醇33～35份、山梨醇11～12份、泊洛沙姆5～6份、微晶纤维素 20～25份、蓖麻油8～10份、羟丙基纤维素4～6份、富马酸1～2份。
[0018]另一种具体实施方式，所述包衣包括如下质量份数组分：聚乙烯醇35～40份、甘露醇5～6 份、共聚维酮3～5份。
[0019]另一种具体实施方式，片芯包括如下质量份数组分：富马酸伏诺拉生12份、甘露醇33～35 份、山梨醇12份、泊洛沙姆5份、微晶纤维素20份、蓖麻油8份、羟丙基纤维素4份、富马酸1份。
[0020]另一种具体实施方式，片芯包括如下质量份数组分：富马酸伏诺拉生15份、甘露醇35 份、山梨醇12份、泊洛沙姆6份、微晶纤维素25份、蓖麻油10份、羟丙基纤维素6份、富马酸2份。
[0021]本专利技术一种富马酸伏诺拉生片的制备方法，包括如下步骤：1)取一部分甘露醇、山梨醇和全部的泊洛沙姆熔融后加入富马酸伏诺拉生搅拌均匀，在搅拌粉碎下冷却至室温；2)加入到有机溶剂中搅拌溶解后，减压蒸发除去有机溶剂，粉碎；3)然后加入微晶纤维素、蓖麻油、羟丙基纤维素、富马酸和剩余部分的甘露醇、山梨醇混合均匀并压片；4)取聚乙烯醇、甘露醇、共聚维酮加入到乙醇溶液中混合均匀制得包衣液，对步骤3)制得压片进行包衣，得到富马酸伏诺拉生片。
[0022]另一种具体实施方式，步骤4)中包衣过程参数为：片床温度45～50℃，转速40～50rpm，雾化压力0.3～0.5MPa，喷液速度5
‑
8ml/min，包衣增重至8％
‑
10％。
[0023]本专利技术提供的富马酸伏诺拉生片及其制备方法，先通过熔融制粒的方式将富马酸伏诺拉生与甘露醇、山梨醇和泊洛沙姆混合，甘露醇具有良好的稳定性且没有吸湿性，将甘露醇熔融后，再加入富马酸伏诺拉从而将药物包裹在甘露醇中能够大大的可以提高稳定性，鉴于甘露醇熔点较高，因此加入适量的山梨醇，山梨醇属于甘露醇的同分异构体，其熔点相对较低，因此整体熔融温度会降低，这样既能够避免药物在较高温度下容易发生降解产生杂质，又保证了药物的稳定性；泊洛沙姆的加入则增加富马酸伏诺拉生在水中的溶解度和溶出速度，提高了生物利用度，而且可以在一定程度上可以延缓偏心的老化；同时蓖麻油能够使药物光稳定性更好，只需添加极少本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1，以5
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(2
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氟苯基)
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1H
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吡咯
‑3‑
甲腈为起始原料与吡啶
‑3‑
磺酰氯在碱性催化剂存在下，在0
‑
30℃下反应生成5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(吡啶
‑3‑
基磺酰基)
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1H
‑
吡咯
‑3‑
腈；S2，在碱性条件下，加入含有钴催化剂的反应溶剂进行催化反应，然后加入还原剂和甲胺盐酸盐的进行还原胺化反应，后向反应液中加入吡啶，得到游离碱伏诺拉生5
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(2
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氟苯基)
‑1‑
(3
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吡啶基磺酰基)
‑3‑
甲胺甲基
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1H
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吡咯；S3，将游离碱伏诺拉生盐析后粗品加入到二甲亚砜中加热溶解，加热温度为35～40℃，加入富马酸反应成盐，得到富马酸伏诺拉生粗品；S4，将富马酸伏诺拉生粗品先于乙二醇二甲醚溶液中加热60～70℃搅拌使固体溶解，再与乙酸叔丁酯溶液混合，过滤析晶得到高纯度富马酸伏诺拉生。2.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂采用N
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甲基吡咯烷酮和二氯甲烷的混合溶液。3.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生的制备方法，其特征在于，N
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甲基吡咯烷酮和二氯甲烷的比例为1.5:1。4.根据权利要求3所述的富马酸伏诺拉生...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯翠萍，李涛，葛言，
申请(专利权)人：四川制药制剂有限公司，
类型：发明
国别省市：