含有吗啉基芳杂环和羟肟酸结构的4-氨基喹唑啉化合物及其制备方法技术

发明专利技术名称含有吗啉基芳杂环和羟肟酸结构的4

【技术实现步骤摘要】
含有吗啉基芳杂环和羟肟酸结构的4
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氨基喹唑啉化合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及4
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氨基喹唑啉化合物的合成，具体涉及一种含有吗啉基芳杂环的喹唑啉
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4,6
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二胺化合物通过与二羧酸单甲酯酰胺化、与羟胺取代反应制备含有吗啉基芳杂环和羟肟酸结构的4
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氨基喹唑啉化合物的方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]分子靶向药物是在细胞分子水平上针对明确的靶点设计的治疗药物，主要包括激酶抑制剂(小分子)、单克隆抗体(蛋白质)、血管生成抑制剂等。目前分子靶向药物的靶点主要集中在GPCR、离子通道、核受体、激酶等靶点蛋白家族，GPCR和激酶类靶点是近年来药物研究的热点。截至2019年底，美国FDA共批准了52个小分子激酶抑制剂类药物，其中多数为酪氨酸激酶抑制剂(40个)，其它大多属于丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(10个)和少数脂激酶类抑制剂(2个)。多年来的临床和动物实验结果表明，绝大部分肿瘤细胞是依靠多条信号通路来维持其生长和存活的，在肿瘤发展过程中存在相当复杂的信号通路代偿和对话，单靶点药物已经无法使其敏感应答，导致这些药物发生耐药性。因此，开发多通路协同作用的多靶点药物已经成为抗耐药性的策略之一。近年来有关多靶点抑制剂的研究受到广泛关注，研究同行相继设计合成了JAK/HDAC、EGFR/HDAC、HDAC/VEGFR、NAMPT/HDAC、c
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Met/HDAC、HDAC/BRD4、HDAC/EGFR、GSK
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3β/HDAC、HDAC/HSP90、PI3K/mTOR、RAF
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MEK
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ERK/PI3K
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PDK1
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AKT、ALK/BRD4、MET/SMO等双重抑制剂，对多种靶点具有预期的双重抑制活性，对非小细胞肺癌、宫颈癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、恶性胶质瘤、白血病等细胞表现出良好的抗增殖和促凋亡活性，以及具有阿尔茨海默病(AD)的疾病修饰作用。
[0003]近年来喹唑啉结构已经被广泛应用于设计开发靶向抗肿瘤药物的研究，目前美国FDA已经批准了多种以4
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氨基喹唑啉为母核的抗肿瘤药物，如吉非替尼, 厄洛替尼, 阿法替尼, 达克替尼, 妥卡替尼和拉帕替尼等(式1)。此外，4
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氨基喹唑啉类化合物还具有抗病毒、抗菌、抗炎、抗结核、抗疟原虫、抗心血管疾病、抗帕金森氏病等生物活性，现已成为靶向药物创制的研究热点之一。药物创制的研究热点之一。药物创制的研究热点之一。
[0004][0004][0004][0004][0004][0004]式1FDA批准的4
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氨基喹唑啉类抗肿瘤药物EGFR、PI3K、HDAC是临床上靶向治疗极具吸引力的重要靶标，而4
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氨基喹唑啉结构是多种靶点药物的核心骨架，如能在4
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氨基喹唑啉骨架中引入不同靶点的核心药效团，有望进一步增强多靶点药物的疗效，提高抗耐药性，减少不良反应。当前，多靶点药物已经成为抗肿瘤药物研究的重要方向，设计开发新型抗耐药性小分子多靶点抗肿瘤药物具有理论研究和临床应用价值。

技术实现思路

[0005]本专利技术解决的技术问题是提供含有吗啉基芳杂环和羟肟酸结构的4
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氨基喹唑啉化合物的制备方法，该制备方法以含有吗啉基芳杂环的喹唑啉
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4,6
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二胺为原料通过发生酰胺化和胺化反应得到结构多样的含有吗啉基芳杂环和羟肟酸结构的4
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氨基喹唑啉化合物。
[0006]本专利技术另一要解决的技术问题是提供由该制备方法得到的含有吗啉基芳杂环和羟肟酸结构的4
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氨基喹唑啉化合物。
[0007]本专利技术通过以下技术方案实现：一种含有吗啉基芳杂环和羟肟酸结构的4
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氨基喹唑啉化合物，其特征在于具有以下结构式：其中，X、Y、Z各自独立地为N或CH，R为H、Cl、OCH3或4
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吗啉基，L为(CH2)2、(CH2)3、
(CH2)4、o
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C6H4、p
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C6H4或(CH2)6；含有吗啉基芳杂环和羟肟酸结构的4
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氨基喹唑啉化合物(3a～3r)的具体示例如下：下：下：下：下：下：下：下：下：下：下：下：下：下：
。
[0008]上述含有吗啉基芳杂环和羟肟酸结构的4
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氨基喹唑啉化合物(3a～3r)的制备方法，包括以下步骤：(1)在单口瓶中加入含有吗啉基芳杂环的喹唑啉
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4,6
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二胺0.8mmol，吡啶12mL，搅拌溶解后，加入二羧酸单甲酯2mmol，1
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乙基
‑3‑
(3
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二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)3mmol，室温反应6h，减压蒸馏至干，加水、抽滤、饱和碳酸氢钠洗涤、水洗，或水洗、加水室温放置、抽滤、饱和碳酸氢钠洗涤、水洗，40℃真空干燥24h，得到(喹唑啉
‑6‑
基)氨甲酰基羧酸甲酯化合物(2a～2r)；(2)在单口瓶中加入(喹唑啉
‑6‑
基)氨甲酰基羧酸甲酯0.5mmol，甲醇1mL，搅拌溶解；盐酸羟胺3.6mmol溶解在2.4mL甲醇中，氢氧化钾5.7mmol溶解在1.6mL甲醇中，将氢氧化钾甲醇溶液倒入盐酸羟胺甲醇溶液中，在0℃下搅拌1h，过滤，将滤液加入上述羧酸甲酯的甲醇溶液中，室温搅拌反应30min，用冰乙酸调节pH至6，减压蒸馏至干，残留物中加入水、饱和碳酸氢钠溶液、抽滤，或水洗、加入乙酸乙酯、减压蒸馏至干，依次用水、乙酸乙酯洗涤，得到含有吗啉基芳杂环和羟肟酸结构的4
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氨基喹唑啉化合物(3a～3r)；其中，含有吗啉基芳杂环的喹唑啉
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4,6
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二胺为以下化合物1a～1h中的一种：二胺为以下化合物1a～1h中的一种：二胺为以下化合物1a～1h中的一种：二胺为以下化合物1a～1h中的一种：二胺为以下化合物1a～1h中的一种：二胺为以下化合物1a～1h中的一种：
二羧酸单甲酯为丁二酸单甲酯、戊二酸单甲酯、己二酸单甲酯、邻苯二甲酸单甲酯、对苯二甲酸单甲酯、或辛二酸单甲酯；(喹唑啉
‑6‑
基)氨甲酰基羧酸甲酯化合物(2a～2r)的具体示例如下：基)氨甲酰基羧酸甲酯化合物(2a～2r)的具体示例如下：基)氨甲酰基羧酸甲酯化合物(2a～2r)的具体示例如下：基)氨甲酰基羧酸甲酯化合物(2a～2r)的具体示例如下：基)氨甲酰基羧酸甲酯化合物(2a～2r)的具体示例如下：基)氨甲酰基羧酸甲酯化合物(2a～2r)的具体示例如下：基)氨甲酰基羧酸甲酯化合物(2a～2r)的具体示例如下：基)氨甲酰基羧酸甲酯化合物(2a～2r)的具体示例如下：基)氨甲酰基羧酸甲酯化合物(2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有吗啉基芳杂环和羟肟酸结构的4
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氨基喹唑啉化合物，其特征在于具有以下结构式：其中，X、Y、Z各自独立地为N或CH，R为H、Cl、OCH3或4
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吗啉基，L为(CH2)2、(CH2)3、(CH2)4、o
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C6H4、p
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C6H4或(CH2)6；含有吗啉基芳杂环和羟肟酸结构的4
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氨基喹唑啉化合物(3a～3r)的具体示例如下：氨基喹唑啉化合物(3a～3r)的具体示例如下：氨基喹唑啉化合物(3a～3r)的具体示例如下：氨基喹唑啉化合物(3a～3r)的具体示例如下：氨基喹唑啉化合物(3a～3r)的具体示例如下：氨基喹唑啉化合物(3a～3r)的具体示例如下：氨基喹唑啉化合物(3a～3r)的具体示例如下：氨基喹唑啉化合物(3a～3r)的具体示例如下：氨基喹唑啉化合物(3a～3r)的具体示例如下：氨基喹唑啉化合物(3a～3r)的具体示例如下：氨基喹唑啉化合物(3a～3r)的具体示例如下：氨基喹唑啉化合物(3a～3r)的具体示例如下：
。2.权利要求1所述的含有吗啉基芳杂环和羟肟酸结构的4
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氨基喹唑啉化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)在单口瓶中加入含有吗啉基芳杂环的喹唑啉
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二胺0.8mmol，吡啶12mL，搅拌溶解后，加入二羧酸单甲酯2mmol，1
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乙基
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二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)3mmol，室温反应6h，减压蒸馏至干，加水、抽滤、饱和碳酸氢钠洗涤、水洗，或水洗、加水室温放置、抽滤、饱和碳酸氢钠洗涤、水洗，40℃真空干燥24h，得到(喹唑啉
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基)氨甲酰基羧酸甲酯化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘长春，周鑫鑫，张祥，
申请(专利权)人：江苏食品药品职业技术学院，
类型：发明
国别省市：