治疗与细胞内吞、外吐和内体转运相关的疾病的化合物制造技术

本发明专利技术提供用于治疗与细胞内吞、外吐和内体转运相关的疾病的化合物，本发明专利技术的化合物为下式A所示的均三嗪衍生物，或其药学上可接受的载体、前药、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或溶剂化物，式中，R1、R2和Z如文中所定义。本发明专利技术还包括相应的制药用途及疾病的治疗和预防方法。和预防方法。和预防方法。

【技术实现步骤摘要】
治疗与细胞内吞、外吐和内体转运相关的疾病的化合物


[0001]本专利技术涉及治疗与细胞内吞、外吐和内体转运相关的疾病的化合物。

技术介绍

[0002]波形蛋白是一种中间丝蛋白，在正常的细胞过程，例如细胞的内吞、外吐 和胞内物质转运，及在多种疾病，例如感染性疾病和癌症的发生发展中起着重 要作用(Danielsson,F.et al.，Vimentin Diversity in Health and Disease，Cells 7:147；2018)。
[0003]感染人类的病原体多种多样，其中包括细菌和病毒。针对特定病原体来寻 找有效药物是常规的药物开发策略。这种药物仅对特定病原体有效，对突变后 的该病原体或不同的病原体则无效。与仅对特定病原体有效的直接对抗病原体 的药物不同，针对宿主开发的药物则具有广谱的抗病原体作用。这种药物对劫 持相同细胞过程来传播的多种类型的病原体均有效。对所有的病原体来说，为 了成功感染细胞，首先必须进入细胞，然后在细胞内移动到合适的部位进行复 制，最终子代病原体从细胞中释出以完成感染周期。许多病原体劫持了相同的 细胞过程，例如通过细胞内吞进入细胞，通过内体转运到细胞内合适部位以完 成复制，通过外泌体途径释出子代病原体。
[0004]使用上述细胞过程进行感染的病原体有很多，包括但不限于冠状病毒，艾 滋病毒，流感病毒，乙肝病毒，丙肝病毒，人乳头瘤病毒，埃博拉病毒，登革 热病毒，大肠杆菌，肠炎沙门氏菌，嗜吞噬细胞无形体，沙眼衣原体，化脓性 链球菌，结核分枝杆菌，鸟型分枝杆菌和痤疮丙酸杆菌等。
[0005]癌症与细菌病毒感染是完全不同的疾病，但与病原体一样，癌细胞也利用 这些细胞过程为其生长和扩散服务。癌细胞依靠内吞来高效摄取营养 (Commisso,C.et al.，Macropinocytosis of protein is an amino acid supply routein Ras
‑
transformed cells，Nature 497,633
‑
637；2013)，依靠外吐释放外泌体来 营造适合癌细胞生长和转移所需的微环境(Pegtel,D.M.,Gould,S.J.，Exosomes， Annu.Rev.Biochem.88,487
‑
514，2019；Kalluri,R.,LeBleu,V.S.，The biology, function,and biomedical applications of exosomes，Science 367,eaau6977，2020)。
[0006]针对不同病原体(无论其具体类型，变异体和突变株)以及针对癌症(无 论是何种细胞类型)，抑制包括内吞作用，内体运输和外泌体释放在内的细胞 过程都会有广谱的抑制效果。
[0007]多种病原体均利用波形蛋白来实现有效感染(Mak et al.，Vimentin inBacterial Infections，Cells.5(2):18,2016)。波形蛋白在病毒感染期间具有多种作 用(Zhang,et al.，The diverse roles and dynamic rearrangement of vimentin duringviral infection，J Cell Sci.134:jcs250597,2021)。病原体经常使用它来附着细胞 (Du,et al.，Cell Surface Vimentin Is an Attachment Receptor for Enterovirus 71，JVirol.88:5816
–
5833,2014)，进入细胞内(et al.，Vimentin Modulates
Infectious Internalization of Human Papillomavirus 16Pseudovirions，J Virol. 91(16):e00307
‑
17,2017)，在细胞内转运(Wu,et al.，Vimentin plays a role in therelease of the influenza A viral genome from endosomes，Virology.497:41
‑
52, 2016)，至合适部位复制(Turkki,et al.，Human Enterovirus Group B Viruses Relyon Vimentin Dynamics for Efficient Processing of Viral Nonstructural Proteins，JVirol.94(2):e01393
‑
19,2020)，最终释出子代病原体(Bhattacharya,et al.， Interaction between Bluetongue virus outer capsid protein VP2 and vimentin isnecessary for virus egress，Virol J.4:7,2007)。
[0008]波形蛋白是癌症治疗的潜在靶标(Strouhalova,K.et al.，VimentinIntermediate Filaments as Potential Target for Cancer Treatment，Cancers(Basel) 12,184,2020)，因为波形蛋白在一些细胞过程起着关键作用，例如上皮到间 质转化(EMT)(Liu,C.Y et al.，Vimentin contributes to epithelial
‑
mesenchymaltransition cancer cell mechanics by mediating cytoskeletal organization and focaladhesion maturation，Oncotarget 6,15966
‑
15983,2015)，细胞迁移和侵袭 (Sharma.P.et al.，Intermediate Filaments as Effectors of Cancer Developmentand Metastasis:A Focus on Keratins,Vimentin,and Nestin，Cells 8:497,2019)。 这些都是所有实体瘤的共同特征，而不仅限于特定的肿瘤类型。

技术实现思路

[0009]本专利技术第一方面提供下式A所示的均三嗪衍生物，或其药学上可接受的载 体、前药、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或溶剂化物在制备治疗或 预防与细胞内吞、外吐和内体转运相关的疾病的药物中的用途：
[0010][0011]式中：
[0012]R1为氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C1‑
C
12
烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷 氨基、二C1‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下式A所示的均三嗪衍生物，或其药学上可接受的载体、前药、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或溶剂化物在制备治疗或预防与细胞内吞、外吐和内体转运相关的疾病的药物中的用途：式中：R1为氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C1‑
C
12
烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氨基、二C1‑
C6烷氨基、羟甲基或胺甲基；R2为
‑
NR4R5，R4和R5独立地选自氢、C1‑
C6烷基和C1‑
C6卤代烷基，或者R4和R5与它们所连的氮原子一起形成任选含有另外的选自NR6、O和S的杂原子的4至6元饱和或不饱和杂环，所述杂环可以被羟基、卤素、硝基、氨基或C1‑
C6烷基取代，其中R6为氢、羟基、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；Z为任选被1
‑
3个R3取代的芳基或杂芳基；优选地，所述芳基为6
‑
14元芳基，如苯基或萘基；所述杂芳基为5
‑
10元杂芳基，优选为含氮杂芳基，包括但不限于咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基和四唑基；优选地，Z为任选被1或2个R3取代的苯基或吡啶基；R3为氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C1‑
C
12
烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氨基、二C1‑
C6烷氨基、羟甲基、胺甲基或
‑
COR
a
；R
a
为OH或NR7R8，R7和R8独立选自氢、任选被一个或多个选自卤素或NR9R
10
的取代基取代的C1‑
C6烷基和被3
‑
(C2‑
C6炔基)
‑
3H
‑
双吖丙啶基取代的C1‑
C6烷基，或者R7和R8与它们所连的氮原子一起形成任选含有另外的选自N、O和S的杂原子的任选被C1‑
C6烷基取代的4至6元杂环；R9和R
10
独立选自氢和C1‑
C6烷基，或者R9和R
10
与它们所连的氮原子一起形成任选含有另外的选自N、O、S的杂原子的4至6元杂环；和X为NH或O，与苯基的间位或对位连接。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式A化合物下式I所示的结构：式中：R1为氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C1‑
C
12
烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氨基、二C1‑
C6烷氨基、羟甲基或胺甲基；
R2为
‑
NR4R5，R4和R5独立地选自氢、C1‑
C6烷基和C1‑
C6卤代烷基，或者R4和R5与它们所连的氮原子一起形成任选含有另外的选自NR6、O和S的杂原子的4至6元饱和或不饱和杂环，所述杂环可以被羟基、卤素、硝基、氨基或C1‑
C6烷基取代，其中R6为氢、羟基、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基；R3为氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C1‑
C
12
烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氨基、二C1‑
C6烷氨基、羟甲基、胺甲基或
‑
COR
a
；R
a
为OH或NR7R8，R7和R8独立选自氢、任选被一个或多个选自卤素或NR9R
10
的取代基取代的C1‑
C6烷基和被3
‑
(C2‑
C6炔基)
‑
3H
‑
双吖丙啶基取代的C1‑
C6烷基，或者R7和R8与它们所连的氮原子一起形成任选含有另外的选自N、O和S的杂原子的任选被C1‑
C6烷基取代的4至6元杂环；R9和R
10
独立选自氢和C1‑
C6烷基，或者R9和R
10
与它们所连的氮原子一起形成任选含有另外的选自N、O、S的杂原子的4至6元杂环；和X为NH或O，与苯基的间位或对位连接。3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，R1为氢、卤素或硝基，更优选为H、F、Cl或硝基；和/或R2为
‑
NR4R5，R4和R5独立地选自氢、C1‑
C6烷基和C1‑
C6卤代烷基，或者R4和R5与它们所连的氮原子一起形成任选含有另外的选自NR6、O和S的杂原子的4
‑
6元饱和或不饱和杂环，所述杂环可以被羟基、卤素、硝基、氨基或C1‑
C6烷基取代，其中R6为氢、羟基或C1‑
C6烷基；优选地，R4和R5独立地选自氢和C1‑
C6烷基，或者R4和R5与它们所连的氮原子一起形成任选含有另外的选自NR6、O和S的杂原子的4
‑
6元饱和杂环，所述杂环可以被羟基、卤素、硝基、氨基或C1‑
C6烷基取代，其中，R6为氢或C1‑
C6烷基；优选地，R4和R5与它们所连的氮原子一起形成任选含有另外的选自NR6和O的杂原子的4
‑
6元饱和杂环，所述杂环任选被选自羟基和C1‑
C6烷基的取代基取代，其中，R6为氢或C1‑
C6烷基；优选地，所述4
‑
6元饱和杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基和氮杂环丁烷基；和/或R3为氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C1‑
C6烷基、羟甲基、胺甲基或
‑
COR
a
，其中，R
a
为OH或NR7R8，R7和R8独立选自氢、任选被一个或多个选自卤素或NR9R
10
的取代基取代的C1‑
C6烷基和被3
‑
(C2‑
C6炔基)
‑
3H
‑
双吖丙啶基取代的C1‑
C6烷基，或者R7和R8与它们所连的氮原子一起形成任选含有另外的选自N、O和S的杂原子的任选被C1‑
C6烷基取代的4至6元杂环；R9和R
10
独立选自氢和C1‑
C6烷基，或者R9和R
10
与它们所连的氮原子一起形成任选含有另外的选自N、O、S的杂原子的4至6元杂环；优选地，R3为卤素、C1‑
C6烷氧基或
‑
COR
a
，R
a
为OH或NR7R8，R7和R8独立选自任选被NR9R
10
取代的C1‑
C6烷基和被3
‑
(C2‑
C6炔基)
‑
3H
‑
双吖丙啶基取代的C1‑
C6烷基，或者R7和R8与它们所连的氮原子一起形成任选含有另外的选自N或O的杂原子的任选被C1‑
C6烷基取代的4至6元饱和杂环；R9和R
10
独立选自氢和C1‑
C6烷基，或者R9和R
10
与它们所连的氮原子一起形成任选含有另外的选自N或O的杂原子的4至6元饱和杂环；优选地，R7和R8与它们所连的氮原子一起形成的杂环以及R9和R
10
与它们所连的氮原子一起形成哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基；优选地，当R3为非H取代基时，其通常位于苯基的间位或对位上；和/或X为NH，与苯基的对位或间位连接；或者X为O，与苯基的对位连接。4.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述式I中：R1为氢、卤素或硝基；
R2为
‑
NR4R5，R4和R5独立地选自氢、C1‑
C6烷基和C1‑
C6卤代烷基，或者R4和R5与它们所连的氮原子一起形成任选含有另外的选自NR6、O和S的杂原子的4至6元饱和或不饱和杂环，所述杂环可以被羟基、卤素、硝基、氨基或C1‑
C6烷基取代，其中R6为氢、羟基或C1‑
C6烷基；和R3为氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C1‑
C6烷基、羟甲基、胺甲基或
‑
COR
a
，其中，R
a
为OH或NR7R8，R7和R8独立选自氢、任选被一个或多个选自卤素或NR9R
10
的取代基取代的C1‑
C6烷基和被3
‑
(C2‑

【专利技术属性】
技术研发人员：吴剑平，莫廉，陈瑞环，
申请(专利权)人：洛达制药有限公司，
类型：发明
国别省市：