一种喹唑啉-2-酮类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种喹唑啉

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉
‑2‑
酮类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及有机合成
，更具体的，涉及一种喹唑啉
‑2‑
酮类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]喹唑啉酮是一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于各种生物碱和具有生物药理活性的有机分子中。喹唑啉酮类化合物具有广泛的药理活性，具有如镇痛、抗氧化、抗炎、抗高血压、抗结核、抗菌、抗病毒等作用。特别是其核心骨架——苯并嘧啶酮，常作为一些选择性激酶或受体小分子抑制剂的重要药效结构单元，用于小分子抗肿瘤药物设计中，如EGFR酪氨酸激酶、p38MAP激酶及BRD4蛋白抑制剂等。喹唑啉酮类化合物因其结构的多样性和其高效广谱的生物活性，在医药和农药领域有广泛应用，且具有广阔的前景。
[0003]癌症产生的一大重要原因就是体内活性氧(ROS)自由基的攻击，自由基可以攻击细胞膜使其发生脂质过氧化反应，破坏细胞内关键部位，导致DNA链发生断裂或形成交联，使其分子结构发生变化，还可产生反应性物种，如8
‑
氧代鸟嘌呤，引起碱基对GC
‑
TA颠换从而导致癌症的发生。抗氧化剂是一种向自由基提供一个电子并将其转化为无害稳定分子的物质，可拦截自由基，保护细胞免受导致衰老和疾病的氧化损伤。
[0004]然而，目前的喹唑啉酮类化合物的抗氧化活性相对较差，从而对活性氧自由基的清除能力较差，生物活性有待提高。
[0005]此外，传统的药物研发历程周期长，组合化学高通量筛选技术迫切要求喹唑啉酮类化合物能具有一种简便、准确高效的固相合成方法，加快先导化合物的发现及结构优化，缩短现代新药发现的过程。
[0006]因此，需要开发出一种生物活性更优的喹唑啉
‑2‑
酮类化合物，且其可以通过简便、高效的固相合成方法制得。

技术实现思路

[0007]本专利技术为克服上述现有技术所述的生物活性弱的缺陷，提供一种喹唑啉
‑2‑
酮类化合物。
[0008]本专利技术的另一目的在于提供上述喹唑啉
‑2‑
酮类化合物的制备方法。
[0009]本专利技术的另一目的在于提供上述喹唑啉
‑2‑
酮类化合物的应用。
[0010]为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：
[0011]一种喹唑啉
‑2‑
酮类化合物，具有如式(Ⅰ)所示结构：
[0012][0013]其中R1为羟甲基、3
‑
氨基丙基、3
‑
羧基丙基、二甲基或四氢吡啶基中的一种或几种；R2为3
‑
氨基丙基、3
‑
甲基丁基或苯甲基中的一种或几种，R3为4
‑
吡啶基、苯基、对甲基苯基、对氟苯基、3
‑
吡啶基、2
‑
吡啶基、苯氧甲基、3
‑
吡啶乙基或噻吩
‑2‑
甲基中的一种或几种。
[0014]本专利技术对R1、R2和R3三部分取代基进行改变，如采用不同疏水性或亲水性氨基酸侧链基团进行R1部位取代；对R2部位改变以获得不同立体位阻的取代胺；依据位置模拟扫描法，将N、CF、CMe或COH等原子或原子团与含芳香族或杂环化合物中R3羧酸取代基部位CH进行系统交换，获得的喹唑啉
‑2‑
酮类化合物为1,4
‑
二取代
‑
3,4
‑
二氢
‑
2(1H)
‑
喹唑啉酮化合物。
[0015]专利技术人研究发现，通过以上变构，较大程度地改变其电负性、解离常数、脂水分配系数等，进而影响配体构象与受体结合的相互作用力，获得的喹唑啉
‑2‑
酮类化合物具有优异的生物活性，对肝癌细胞(HepG
‑
2)、肺癌细胞(A549)、人卵巢癌细胞(A2780)以及人乳腺癌细胞(MCF
‑
7)有明显的抑制作用。
[0016]优选地，所述喹唑啉
‑2‑
酮类化合物中，所述R1为羟甲基或四氢吡啶基。
[0017]优选地，所述喹唑啉
‑2‑
酮类化合物中，R2为3
‑
氨基丙基、3
‑
甲基丁基或苯甲基中的一种或几种。
[0018]优选地，所述喹唑啉
‑2‑
酮类化合物中，R3为对氟苯基、3
‑
吡啶基、苯氧甲基或噻吩
‑2‑
甲基中的一种或几种。
[0019]专利技术人研究发现，对于本申请的喹唑啉
‑2‑
酮类化合物，R1、R2、R3为上述取代基时，喹唑啉
‑2‑
酮类化合物具有更优的活性效果。
[0020]本专利技术还保护上述喹唑啉
‑2‑
酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0021]S1.以固相反应树脂作为固相载体，在反应溶剂中，依次与氨基酸进行缩合反应，并连接四功能分子骨架N
‑
Alloc
‑3‑
氨基
‑
3(2
‑
氟
‑5‑
硝基苯)丙酸；
[0022]S2.以不同胺进行氟原子取代反应，脱去Alloc保护的胺基基团；
[0023]S3.采用N,N'
‑
羰基二咪唑环合试剂合成喹唑啉酮母核结构，即1,4
‑
二取代
‑7‑
硝基喹唑啉酮；
[0024]S4.将喹唑啉酮骨架上硝基官能团还原为胺基，引入不同取代的羧酸；
[0025]S5.经裂解脱去所有化合物上各氨基保护基团，洗涤后得到1,4
‑
二取代3,4
‑
二氢
‑
2(1H)
‑
喹唑啉酮化合物，即为所述喹唑啉
‑2‑
酮类化合物。
[0026]优选地，所述固相合成树脂的取代度为0.3～0.8mmol/g，交联度为1～4％。
[0027]可选地，所述固相合成树脂的取代度为0.432mmol/g，交联度为1％。
[0028]优选地，所述固相合成树脂的粒径为100～200目。
[0029]可选地，所述固相合成树脂为4
‑
(2',4'
‑
二甲氧基苯基
‑
芴甲氧羰基
‑
氨甲基)
‑
苯氧基乙酰氨基
‑
甲基二苯甲胺树脂(简称为Rink
‑
NH2MBHA)。
[0030]优选地，所述反应溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)或甲醇(MeOH)中的一种或几种。
[0031]DMF能较好地溶解氨基酸，且可用于固相合成树脂的溶胀；DCM不仅可溶胀固相合成树脂，且在反应过程中可使固相合成树脂悬浮于有机溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种喹唑啉
‑2‑
酮类化合物，其特征在于，具有如式(Ⅰ)所示结构：其中R1为羟甲基、3
‑
氨基丙基、3
‑
羧基丙基、二甲基或四氢吡啶基；R2为3
‑
氨基丙基、3
‑
甲基丁基或苯甲基，R3为4
‑
吡啶基、苯基、对甲基苯基、对氟苯基、3
‑
吡啶基、2
‑
吡啶基、苯氧甲基、3
‑
吡啶乙基或噻吩
‑2‑
甲基。2.根据权利要求1所述喹唑啉
‑2‑
酮类化合物，其特征在于，所述喹唑啉
‑2‑
酮类化合物中，R1为羟甲基或四氢吡啶基。3.根据权利要求1所述喹唑啉
‑2‑
酮类化合物，其特征在于，所述喹唑啉
‑2‑
酮类化合物中，R2为3
‑
氨基丙基、3
‑
甲基丁基或苯甲基。4.根据权利要求1所述喹唑啉
‑2‑
酮类化合物，其特征在于，所述喹唑啉
‑2‑
酮类化合物中，R3为对氟苯基、3
‑
吡啶基、苯氧甲基或噻吩
‑2‑
甲基。5.权利要求1～4任一项所述喹唑啉
‑2‑
酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.以固相反应树脂作为固相载体，在反应溶剂中，与R1取代的氨基酸进行缩合反应，并连接四功能分子骨架N
‑
Alloc
‑3‑
氨基
‑
3(2
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王锦芝，郑锦鸿，盘鹰，张艳美，王琼，
申请(专利权)人：汕头大学医学院，
类型：发明
国别省市：