一种尼洛替尼游离碱的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种尼洛替尼游离碱的制备方法，包括以下步骤：将具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、第一有机溶剂和缚酸剂混合，进行反应，得到具有式Ⅰ所示结构的尼洛替尼游离碱；所述第一有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和乙腈中的至少一种。本发明专利技术提供的制备方法采用特定的第一有机溶剂作为反应溶剂，最终得到的尼洛替尼游离碱的收率较高。同时，本发明专利技术提供的制备方法操作简单，反应条件温和，成本较低，有较好的应用于工业化生产的前景。有较好的应用于工业化生产的前景。

【技术实现步骤摘要】
一种尼洛替尼游离碱的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制备
，尤其涉及一种尼洛替尼游离碱的制备方法。

技术介绍

[0002]蛋白激酶是目前已知最大的蛋白家族，是一种磷酸转移酶，催化ATP或GTP的磷酸化。研究表明，蛋白激酶的过度表达是诱发多种肿瘤的原因，蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，研究表明，近80％的致癌基因中都含有编码酪氨酸激酶，抑制酪氨酸激酶可以有效控制下游信号的磷酸化从而抑制肿瘤细胞的生长，因此，研究酪氨酸抑制剂成为开发肿瘤药物的新途径。
[0003]尼洛替尼(nilotinib)化学名称为4
‑
甲基
‑
N
‑
[3
‑
(4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑5‑
三氟甲基甲苯]‑3‑
[[4
‑
(3
‑
吡啶基)
‑2‑
嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，结构如式Ⅰ所示，分子量为529.5。
[0004][0005]尼洛替尼是瑞士诺华制药公司研发的高选择性口服酪氨酸激素酶抑制剂。其单盐酸盐一水化合物于2007年10月获美国FDA批准上市，商品名为Tasigna，临床用于治疗甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)无效的慢性粒细胞白血病。但是现有的尼洛替尼的制备方法具有操作困难，工业化生产不便，得到产品颜色难于脱色等原因。
[0006]中国专利CN108864051A描述了一种制备尼洛替尼游离碱的方法，路线如下所示：
[0007][0008]然而，其技术方案中需要采用NMP作为反应溶剂，在后处理过程时会出现过滤困难、产品颜色较深等问题，收率有待于提高。

技术实现思路

[0009]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种尼洛替尼游离碱的制备方法，收率较高。
[0010]本专利技术提供了一种尼洛替尼游离碱的制备方法，包括以下步骤：
[0011]将具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、第一有机溶剂和缚酸剂混合，进行反应，得到具有式Ⅰ所示结构的尼洛替尼游离碱；
[0012]所述第一有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和乙腈中的至少一种；
[0013][0014]优选的，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
[0015]将具有式
Ⅴ
所示结构的化合物和4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑在催化剂、助催化剂和混合缚酸剂的作用下，进行缩合反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
[0016][0017]优选的，所述催化剂包括碘化亚铜、碘化亚锌、氯化亚锡、氯化钯或碘化银；
[0018]所述助催化剂包括8
‑
羟基喹啉、2,6
‑
二甲基吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、N
‑
甲基吗啉、N
‑
乙基吗啉、1,5
‑
二氮杂二环[4.3.0]壬
‑5‑
烯、1,8
‑
二氮杂双环(5.4.0)十一
‑7‑
烯或1,4
‑
二氮杂二环[2.2.2]辛烷；
[0019]所述混合缚酸剂包括组分a和组分b；
[0020]所述组分a包括氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠；
[0021]所述组分b包括三乙胺、二乙胺或二异丙基乙胺；
[0022]所述具有式
Ⅴ
所示结构的化合物和4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑的摩尔比为1：1～2.5；
[0023]所述催化剂与具有式
Ⅴ
所示结构的化合物的摩尔比为0.1～0.5：1。
[0024]优选的，所述缩合反应在第二有机溶剂中进行；
[0025]所述第二有机溶剂包括二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺或N,N
‑
二
甲基乙酰胺；
[0026]所述第二有机溶剂与具有式
Ⅴ
所示结构的化合物的摩尔比为25～40：1；
[0027]所述缩合反应的温度为138～142℃，时间为10～12h；
[0028]所述缩合反应后，还包括：
[0029]降温至20～30℃，将缩合反应后的产物溶液与去离子水混合，采用萃取溶剂进行萃取，萃取后的有机相用去离子水进行洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，经柱层析纯化，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
[0030]所述萃取溶剂包括乙酸乙酯，二氯甲烷和氯仿中的至少一种；
[0031]所述柱层析纯化采用的洗脱剂包括二氯甲烷、甲醇、石油醚和乙酸乙酯中的至少一种。
[0032]优选的，所述具有式Ⅲ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
[0033]将具有式Ⅳ所示结构的化合物和氯代试剂在第三有机溶剂中反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
[0034][0035]优选的，所述氯代试剂包括五氯化磷、三氯化磷、氯化亚砜或草酰氯；
[0036]所述具有式Ⅳ所示结构的化合物和氯代试剂的摩尔比为1：1～5；
[0037]所述第三有机溶剂包括甲苯、二氯甲烷、DMSO、DMF和氯仿中的至少一种；
[0038]所述第三有机溶剂与所述具有式Ⅳ所示结构的化合物的摩尔比为40～50：1。
[0039]优选的，所述反应温度为20～50℃，时间为1～4h；
[0040]所述反应后，还包括：真空浓缩。
[0041]优选的，所述第一有机溶剂与所述具有式Ⅱ所示结构的化合物的摩尔比为50～100：1。
[0042]优选的，所述反应在催化剂的条件下进行；
[0043]所述催化剂包括DMAP；
[0044]所述具有式Ⅱ所示结构的化合物与所述催化剂的摩尔比为1：0.03～0.1；
[0045]所述缚酸剂包括碳酸钾，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、三乙胺和DIPEA中的至少一种；
[0046]所述反应的pH值为8～9；
[0047]所述反应的温度为20～30℃，时间为10～15h。
[0048]优选的，所述反应后，还包括：
[0049]将所述反应后的产物溶液与饱和碳酸氢钠水溶液混合，至pH值≥10，再在冰水浴中搅拌析晶，过滤后，得到具有式Ⅰ所示结构的尼洛替尼游离碱。
[0050]本专利技术提供了一种尼洛替尼游离碱的制备方法，包括以下步骤：将具有式Ⅱ所示
结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、第一有机溶剂和缚酸剂混合，进行反应，得到具有式Ⅰ所示结构的尼洛替尼游离碱；所述第一有机溶剂包括甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种尼洛替尼游离碱的制备方法，包括以下步骤：将具有式Ⅱ所示结构的化合物、具有式Ⅲ所示结构的化合物、第一有机溶剂和缚酸剂混合，进行反应，得到具有式Ⅰ所示结构的尼洛替尼游离碱；所述第一有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和乙腈中的至少一种；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：将具有式
Ⅴ
所示结构的化合物和4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑在催化剂、助催化剂和混合缚酸剂的作用下，进行缩合反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括碘化亚铜、碘化亚锌、氯化亚锡、氯化钯或碘化银；所述助催化剂包括8
‑
羟基喹啉、2,6
‑
二甲基吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、N
‑
甲基吗啉、N
‑
乙基吗啉、1,5
‑
二氮杂二环[4.3.0]壬
‑5‑
烯、1,8
‑
二氮杂双环(5.4.0)十一
‑7‑
烯或1,4
‑
二氮杂二环[2.2.2]辛烷；所述混合缚酸剂包括组分a和组分b；所述组分a包括氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠；所述组分b包括三乙胺、二乙胺或二异丙基乙胺；所述具有式
Ⅴ
所示结构的化合物和4
‑
甲基
‑
1H
‑
咪唑的摩尔比为1：1～2.5；所述催化剂与具有式
Ⅴ
所示结构的化合物的摩尔比为0.1～0.5：1。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在第二有机溶剂中进行；
所述第二有机溶剂包括二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺或N...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏中宁，何瑞勋，
申请(专利权)人：海南鑫开源医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：