(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的检测方法技术

本发明专利技术提供了一种(1S)

【技术实现步骤摘要】
(1S)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的检测方法


[0001]本专利技术涉及化学分析
，特别涉及(1S)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的检测方法。

技术介绍

[0002](1S)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐是合成药物
‑
盐酸伊伐布雷定其盐酸盐的关键物料。盐酸伊伐布雷定(Ivabradine hydrochloride)，化学名为3
‑
[3
‑
[[[(7S)
‑
3,4
‑
二甲氧基二环[4.2.0]辛
‑
1,3,5
‑
三烯
‑7‑
基]甲基]‑
甲基氨基]丙基]‑
7,8
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,5
‑
四氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮盐酸盐。盐酸伊伐布雷定其盐酸盐，具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是减缓心率的特性，可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，以及涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭。盐酸伊伐布雷定的化学结构式为：
[0003][0004]盐酸伊伐布雷定合成主要是以7,8
‑
二甲氧基
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮为起始物料，通过3
‑
氯
‑1‑
溴丙烷发生亲核反应生成3
‑
(3
‑
氯丙基)
‑
7,8
‑
二甲氧基
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂
‑2‑
酮，然后再与(1S)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷在碱性条件下发生缩合生成中间体3
‑
[3
‑
[[[(7S)
‑
3,4
‑
二甲氧基双环[4.2.0]辛
‑
1,3,5
‑
三烯
‑7‑
基]甲基]甲基氨基]丙基]‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
苯并氮杂
‑2‑
酮，最后氢化制备得到盐酸伊伐布雷定。
[0005]作为合成盐酸伊伐布雷定的中间关键原料，(1S)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的生产制备及质量管控具有重要意义。
[0006]现有技术中所报道的(1S)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的合成路线是：通过反应物4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
氰基苯并环丁烷进行还原，酰胺化，再还原，最后利用樟脑磺酸进行拆分得到，而(1R)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
(N、N
‑
二甲基氨基甲基)
‑
苯并环丁烷盐酸盐杂质的产生是在酰化时，多了一个酰基，使得在还原后，比产物多了一个甲基。
[0007](1R)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
(N、N
‑
二甲基氨基甲基)
‑
苯并环丁烷盐酸盐的化学结构式如下：
[0008][0009](1R)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
(N、N
‑
二甲基氨基甲基)
‑
苯并环丁烷盐酸盐杂质来源于
(1S)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐合成工艺，为了从源头上监控杂质传递、去除情况，确保临床用药的安全有效，有必要对盐酸伊伐布雷定关键物料(1S)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐中的杂质(1R)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
(N、N
‑
二甲基氨基甲基)
‑
苯并环丁烷盐酸盐进行有效的质量控制。而杂质(1R)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
(N、N
‑
二甲基氨基甲基)
‑
苯并环丁烷盐酸盐与主成分(1S)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的结构相似，使得其分析检测十分困难。
[0010]现有技术中只针对(1S)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐合成路线进行介绍，如专利申请CN103524360A、CN104557573A；目前没有针对于(1S)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐有关物质的分析检测方法，且该物料及杂质极性大，普通的液相方法洗脱基本不保留，无法能够有效分离，虽然通过离子对试剂能够延缓洗脱时间，但通过对比发现方法耐用性差，无法满足日常检测需求，因此，为不断提高药品的安全性和有效性，迫切需要建立一种操作简便、灵敏度高、重现性好的盐酸伊伐布雷定关键物料有关物质的定量检测方法。

技术实现思路

[0011]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种(1S)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的检测方法。本专利技术提供的检测方法能够有效对(1S)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐中的杂质(1R)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
(N、N
‑
二甲基氨基甲基)
‑
苯并环丁烷盐酸盐进行定量检测本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.(1S)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：a)将(1S)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐样品与流动相混合，得到供试品溶液；b)将杂质与流动相混合，得到对照品溶液；c)将(1S)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐样品、对照品贮备液与流动相混合，得到混合溶液；所述对照品贮备液为杂质与流动相的混合液；d)将所述供试品溶液、对照品溶液和混合溶液，分别注入高效色谱仪中进行HPLC检测，分别得到上述3种溶液的HPLC色谱图，再根据外标法，获得(1S)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷盐酸盐样品中的杂质含量；所述杂质为(1R)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
(N、N
‑
二甲基氨基甲基)
‑
苯并环丁烷盐酸盐；所述HPLC检测的色谱条件为：采用Waters XHSS T3色谱柱，柱温为30～40℃，流动相的流速为0.9～1.1mL/min；以磷酸二氢钾与乙腈的混合液为流动相；所述步骤a)、步骤b)和步骤c)没有顺序限制。2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述流动相的配制过程为：将磷酸二氢钾溶液与乙腈混合，得...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵宇，王仕伟，王行松，
申请(专利权)人：海南鑫开源医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：