一种雷诺嗪中间体杂质的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种雷诺嗪中间体杂质及其制备方法，本发明专利技术提供的方法采用N

【技术实现步骤摘要】
一种雷诺嗪中间体杂质的制备方法


[0001]本专利技术属于化合物制备
，尤其涉及一种雷诺嗪中间体杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]雷诺嗪是一种部分脂肪酸氧化酶抑制剂，通过阻滞心肌晚钠离子电流，降低细胞内钙水平超载，从而使舒张期左心室壁压降低，减少心肌氧耗。雷诺嗪通过抑制钠和钾离子通道电流起作用。这种作用是通过抑制钠离子通道的峰值和延迟而获得的，其依次增加了心肌功能。据报道雷诺嗪在钠通道中的作用是组织特异性以及频率和电压依赖性的，已证明雷诺嗪在心动过速方面更有效。同样，雷诺嗪以11.5μmol/L的抑制浓度抑制延迟的整流器钾电流，从而延长了心室动作电位的持续时间。同样，已经显示出雷诺嗪对L型钙通道具有小的活性，使其成为弱的直接血管舒张剂，并且对房室结传导的影响最小。因此，雷诺嗪的作用是通过抑制延迟的整流器钾电流和抑制内向钠电流之间的结合而获得的。该药用于治疗慢性心绞痛。
[0003]雷诺嗪由吉利德(Gilead Sciences)公司研发，持证商为GILEAD SCIENCES INC，首先于2006年1月27日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，之后于2008年7月9日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，由吉利德公司在美国和欧洲销售，商品名为Ranexa。Ranexa为口服缓释片，每片含有500mg或1000mg雷诺嗪。临床推荐剂量为每日500mg两次或每日1000mg两次。
[0004]最早报道雷诺嗪的合成路线的专利有US4567264，EP0483932A1，WO2006008753A1等。根据原研化合物专利US4567264报道的路线，该产品以2,6
‑
二甲基苯胺作为起始原料，和氯乙酰氯酰胺化反应生成N
‑
)2,6
‑
二甲基苯基)氯乙酰胺；之后和哌嗪发生亲核取代反应生成N
‑
(2,6
‑
二甲基苯基)
‑2‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙酰胺，然后再与愈创木酚缩水甘油醚反应得到雷诺嗪成品。其具体反应路线如下：
[0005][0006]药物开发过程中杂质的规范研究是重要的一个环节，将产品中的杂质控制在一个安全合理的限度范围之内，是药物质量研究中的一项重要工作，同时质量标准的建立需要一定量的标准品。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种雷诺嗪中间体杂质的制备方法，该方法简单，产品收率高。
[0008]本专利技术提供了一种雷诺嗪中间体杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0009]在碱性物质和催化剂作用下，将N
‑
(2,6
‑
二甲基苯基)氯乙酰胺和2,6
‑
二甲基苯胺在溶剂中进行反应,得到雷诺嗪中间体杂质；
[0010]所述雷诺嗪中间体杂质具有式Ⅰ结构：
[0011][0012]优选地，所述N
‑
(2,6
‑
二甲基苯基)氯乙酰胺和2,6
‑
二甲基苯胺的摩尔比为1：1～1：2。
[0013]优选地，所述溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和1,4
‑
二氧六环中的一种或多种。
[0014]优选地，所述碱性物质选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种。
[0015]优选地，N
‑
(2,6
‑
二甲基苯基)氯乙酰胺与所述碱性物质的摩尔比为1:1～1:4；
[0016]N
‑
(2,6
‑
二甲基苯基)氯乙酰胺与所述催化剂的摩尔比为1:0.01～1:1。
[0017]优选地，所述催化剂选自碘化钾、碘化钠、四丁基溴化铵和四丁基醋酸铵中的一种或多种。
[0018]优选地，所述N
‑
(2,6
‑
二甲基苯基)氯乙酰胺和2,6
‑
二甲基苯胺反应的温度为60～100℃。
[0019]优选地，所述N
‑
(2,6
‑
二甲基苯基)氯乙酰胺由2,6
‑
二甲基苯胺和氯乙酰氯发生酰胺化反应制得。
[0020]优选地，将反应产物降温，滴加水的过程中，反应产物先溶清，然后析出固体，滴加完毕后再室温搅拌55～65min，过滤，滤饼洗涤至中性，干燥，得到雷诺嗪中间体杂质。
[0021]本专利技术提供了一种雷诺嗪中间体杂质，具有式Ⅰ结构：
[0022][0023]本专利技术提供的方法采用N
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(2,6
‑
二甲基苯基)氯乙酰胺和2,6
‑
二甲基苯胺为原料，在碱性和催化剂作用下，即可获得具有式Ⅰ结构的雷诺嗪中间体杂质。该方法简单，目标产物收率高，且纯度高，可用于雷诺嗪工艺研发、生产、质量标准建立、质量控制环节，为雷诺嗪的用药安全性提供技术支持。实验结果表明：本专利技术提供的方法所制得的雷诺嗪中间体杂质纯度最高达99.23％，收率最高达54.36％，产品纯度较高，产量充足，可满足分析日常所需的方法建立和杂质控制。
附图说明
[0024]图1为本专利技术雷诺嗪中间体杂质的化学反应方程式图；
[0025]图2为本专利技术实施例1中雷诺嗪中间体杂质的核磁共振氢谱图；
[0026]图3为本专利技术实施例1中雷诺嗪中间体杂质的质谱图；
[0027]图4为本专利技术实施例1中雷诺嗪的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0028]本专利技术提供了一种雷诺嗪中间体杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0029]在碱性物质和催化剂作用下，将N
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(2,6
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二甲基苯基)氯乙酰胺和2,6
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二甲基苯胺在溶剂中进行反应,得到雷诺嗪中间体杂质；
[0030]所述雷诺嗪中间体杂质具有式Ⅰ结构：
[0031][0032]为了开展雷诺嗪的工艺研究和质量研究，提高雷诺嗪的用药安全性，研究人员首先要获得足够量的杂质对照品，在研究过程中发现，通过文献的合成方法，此二聚体杂质的存在量甚微，难以通过分离反应液获得足够量的杂质对照品，而改变文献报道的工艺条件亦无法获得足够多的杂质对照品的量。目前市面上报道关于雷诺嗪合成方法的文献较多，但关于此杂质的合成方法没有报道。
[0033]本专利技术提供的方法采用N
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(2,6
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二甲基苯基)氯乙酰胺和2,6
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二甲基苯胺为原料，在碱性和催化剂作用下，即可获得具有式Ⅰ结构的雷诺嗪中间体杂质。该方法简单，目标产物收率高，且纯度高，可用于雷诺嗪工艺研发、生产、质量标准建立、质量控制环节，为雷诺嗪的用药安全性提供技术支持。
[0034]在本专利技术中，所述N
‑
(2,6
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雷诺嗪中间体杂质的制备方法，包括以下步骤：在碱性物质和催化剂作用下，将N
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(2,6
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二甲基苯基)氯乙酰胺和2,6
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二甲基苯胺在溶剂中进行反应，得到雷诺嗪中间体杂质；所述雷诺嗪中间体杂质具有式Ⅰ结构：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N
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(2,6
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二甲基苯基)氯乙酰胺和2,6
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二甲基苯胺的摩尔比为1：1～1：2。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自N,N
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二甲基甲酰胺、N
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甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜和1,4
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二氧六环中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述N
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(2,6
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二甲基苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏兵，余明远，王行松，
申请(专利权)人：海南鑫开源医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：