一种盐酸培唑帕尼杂质的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸培唑帕尼杂质的制备方法，包括以下步骤：S1)化合物2与甲基化试剂、在还原剂的作用下，进行N

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸培唑帕尼杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学
，尤其涉及一种盐酸培唑帕尼杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]培唑帕尼是由葛兰素史克公司研发的一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂，其作用靶点是血管内皮生长因子受体(VEGFR)，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起作用。适用于晚期肾细胞癌(一种在肾小管中发现癌细胞的肾癌类型)、软组织肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。
[0003]原研片剂的持证商为NOVARTIS PHARMS CORP，商品名为 VOTRIENT，在美国于2009年10月19日上市，上市规格为200mg、400mg (其中400mg已退市)。欧盟于2010年6月14日上市，商品名为VOTRIENT，上市规格为200mg、400mg。日本于2012年11月上市，商品名为VOTRIENT，上市规格为200mg。2017年2月21日原研进口中国，商品名为VOTRIENT (中文名：维全特)，上市规格为200mg、400mg，根据《药品注册管理办法》附件2“化学药品注册分类及申报资料要求”，原研进口产品已经在国内上市，故本品属于注册分类的第4类。
[0004]通过对培唑帕尼的专利及文献进行研究，最早报道盐酸培唑帕尼合成方法的专利有US7105530，US7262203，US8114885，WO2009062658A1等，其原研的中文同族专利为CN1549813A1，其报道的合成路线为：以2
‑<br/>乙基苯胺 (2)为起始物料，硝化后2
‑
乙基
‑5‑
硝基苯胺(3)，在亚硝酸叔丁酯的作用下关环得到3
‑
甲基
‑6‑
硝基
‑
2H
‑
吲唑(4)，(4)在烷基化试剂的作用下发生 N
‑
甲基化反应得到2,3
‑
二甲基
‑6‑
硝基吲唑(5)，将(5)中的硝基还原得到 2,3
‑
二甲基
‑6‑
氨基吲唑(6)，(6)与2,4
‑
二氯嘧啶缩合得到N
‑
(2
‑
氯嘧啶
‑4‑ꢀ
基)
‑
2,3
‑
二甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑6‑
胺(7)，(7)与碘甲烷反应生成N
‑
(2
‑
氯嘧啶
‑4‑ꢀ
基)
‑
N,2,3
‑
三甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑6‑
胺(8)，N
‑
(2
‑
氯嘧啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
三甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑6‑
胺与2
‑
甲基
‑5‑
氨基苯磺酰胺反应得培唑帕尼游离碱(9)，在氯化氢的醇溶液中反应得到盐酸培唑帕尼(1)。其具体路线如下所示：
[0005][0006]根据反应机理，在上述的合成路线中，N
‑
2,3
‑
三甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑6‑
胺与2, 4
‑
二氯嘧啶缩合这一步，产物N
‑
(2
‑
氯嘧啶
‑4‑
基)
‑
2,3
‑
二甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑6‑
胺可能会和原料2,3
‑
二甲基
‑6‑
氨基吲唑进一步反应，生成N2,N4‑
双(2,3
‑
二甲基
ꢀ‑
2H
‑
吲唑
‑6‑
基)嘧啶
‑
2,4
‑
二胺，此杂质在后续的反应中会进一步被甲基化，生成N2,N4‑
双(2,3
‑
二甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑6‑
基)
‑
N2,N4‑
二甲基嘧啶
‑
2,4
‑
二胺，其具体过程如下：
[0007][0008]该杂质会随着反应的进行，传递到API中。并且由于与API的极性相近，不易从成品中分离出来。杂质的规范研究是药物开发过程中的一个重要环节，将潜在的杂质控制在一个安全合理的范围之内，是药品质量控制的一项必要工作。基于此，对于盐酸帕唑帕尼中的杂质：N2,N4双(2,3
‑
二甲基
‑
2H
‑
吲唑
‑6‑ꢀ
基)
‑
N2,N4‑
二甲基嘧啶
‑
2,4
‑
二胺的合成有重要意义，它可用于盐酸培唑帕尼生产和研发过程中的杂质的定性及定量分析，为帕唑帕尼的质量控制和用药安全提供强有力的技术支持。
[0009]为了开展盐酸培唑帕尼的工艺研究和质量研究，提高药品的质量可控性和用药安全性，研究人员首先需要获得足够量的杂质对照品。在研究过程中发现，采用文献的合成方法，此二聚体杂质存在微量(0.5％以下)，通过分离反应液难以获得足够量的杂质对照品，而通过增加2,3
‑
二甲基
‑6‑
氨基吲唑的投料比和提高反应温度亦不能有效增加该杂质的含量。拉脱维亚有机合成研究所发表的文献《Process
‑
Related Impurities of Pazopanib》中曾报道了此杂质的合成，其采用的方法是在原研工艺的条件下加大吲唑衍生物的投料比，以求生成更多的二聚体，但通过实际实验发现，无论是加大吲唑的投料比，还是提高反应温度，都不能显著提高二聚体杂质的含量，也无法通过分离反应液得到足够量的二聚体杂质。

技术实现思路

[0010]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种盐酸培唑帕尼杂质的制备方法，可以制备得到高纯度的盐酸培唑帕尼二聚体杂质。
[0011]为达到上述目的，本专利技术提供了一种盐酸培唑帕尼杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0012]S1)化合物2与甲基化试剂进行缩合，然后进行加氢还原，得到化合物3；
[0013]S2)化合物3与2,4
‑
二氯嘧啶，在碱性环境下，进行亲核取代反应，得到化合物4；
[0014]S3)化合物4与化合物3，在酸性环境下，进行亲核取代反应，得到化合物1；
[0015][0016]上述化合物1的化学命名为N2,N4‑
双(2,3
‑
二甲基
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸培唑帕尼杂质的制备方法，包括以下步骤：S1)化合物2与甲基化试剂进行缩合，然后进行加氢还原，得到化合物3；S2)化合物3与2,4
‑
二氯嘧啶，在碱性环境下，进行亲核取代反应，得到化合物4；S3)化合物4与化合物3，在酸性环境下，进行亲核取代反应，得到化合物1；2.根据权利要求1所述的盐酸培唑帕尼杂质的制备方法，其特征在于，所述甲基化试剂选自碘甲烷，硫酸二甲酯，碳酸二甲酯，多聚甲醛中的任意一种。3.根据权利要求1所述的盐酸培唑帕尼杂质的制备方法，其特征在于，所述加氢还原的还原剂选自硼氢化钠，氰基硼氢化钠，乙酸硼氢化钠中的任意一种。4.根据权利要求1所述的盐酸培唑帕尼杂质的制备方法，其特征在于，提供所述碱性环境的碱性化合物选自碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的盐酸培唑帕尼杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物3与...

【专利技术属性】
技术研发人员：余明远，王云，王海霞，
申请(专利权)人：海南鑫开源医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：