一种匹可硫酸钠中间体中杂质及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药生物技术领域，尤其涉及一种匹可硫酸钠中间体中杂质及其制备方法，所述杂质具有式Ⅰ所示结构。本发明专利技术在保护气条件下，将具有式Ⅱ所示结构的化合物、苯酚和第一酸液混合，进行亲核取代反应，再采用第一碱性试剂中和，纯化后，得到具有式Ⅰ所示结构的杂质。本发明专利技术制备的具有式Ⅰ所示结构的杂质的收率和纯度均较高。同时，本发明专利技术提供的制备方法操作简单，可控性强，条件温和，可用于匹可硫酸钠工艺研发、生产等质量标准建立、质量控制环节，为匹可硫酸钠用药安全性提供技术支持。本发明专利技术可以用于匹可硫酸钠合成中杂质的定性及定量分析等质量研究，从而有助于提高匹可硫酸钠的质量，并为降低匹可硫酸钠的用药风险提供重要的指导意义。指导意义。

【技术实现步骤摘要】
一种匹可硫酸钠中间体中杂质及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药生物
，尤其涉及一种匹可硫酸钠中间体中杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]匹可硫酸钠(Sodium picosulfate)化学名为4，4
′‑
(吡啶
‑2‑
基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠盐一水合物，是由意大利DeAngeli公司开发。1980年5月该药以Laxoberon的商品名获得上市许可，目前已在意大利、德国、日本、澳大利亚等多个国家广泛使用，2012年7月美国FDA批准匹可硫酸钠
‑
氧化镁
‑
枸橼酸口服散剂上市(商品名：Prepopik)。该药临床效果好、副作用很小、安全系数高，作为日服1次的便秘药，匹可硫酸钠在治疗便秘方面与国内已上市的药物比较具有较大的技术优势，市场前景广阔。
[0003]最早报道制备匹可硫酸钠的专利有GB1152199A，相关专利有US3528986A、ES860452A等，具体的路线主要为：
[0004][0005]根据反应机理分析，在第一步反应中，以苯酚为起始原料，在硫酸作用下与2
‑
吡啶甲醛进行缩合反应得4，4
′‑
(吡啶
‑2‑
基亚甲基)双苯酚，再与氯磺酸进行硫酸酯化、碱中和后得到4，4
′‑
(吡啶
‑2‑
基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠盐(即匹可硫酸钠无水物)。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种匹可硫酸钠中间体中杂质及其制备方法，所述杂质具有式Ⅰ所示结构；本专利技术制得的具有式Ⅰ所示结构的杂质的收率和纯度均较高。
[0007]本专利技术提供了一种匹可硫酸钠中间体中杂质，具有式Ⅰ所示结构：
[0008][0009]本专利技术还提供了一种匹可硫酸钠中间体中杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0010]在保护气的条件下，将具有式Ⅱ所示结构的化合物、苯酚和第一酸液混合，进行亲核取代反应，再采用第一碱性试剂中和，纯化后，得到具有式Ⅰ所示结构的杂质；
[0011][0012]优选的，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
[0013]将具有式Ⅲ所示结构的化合物溶液与还原剂混合，进行反应，再采用酸性试剂中和，纯化后，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
[0014][0015]优选的，所述具有式Ⅲ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
[0016]在保护气的条件下，将具有式Ⅳ所示结构的化合物、吡啶
‑2‑
甲醛和第二酸液混合，进行缩合反应，再采用第二碱性试剂中和，纯化后，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
[0017][0018]优选的，所述具有式Ⅳ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
[0019]在保护气的条件下，将吡啶
‑2‑
甲酸溶液与氯代试剂混合，进行回流反应，得到的反应产物与苯酚反应后，再与路易斯酸混合，进行反应，纯化后，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物。
[0020]优选的，所述保护气为氮气；
[0021]所述吡啶
‑2‑
甲酸溶液中的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯和苯中的至少一种；
[0022]所述氯代试剂包括POCl3、PCl5、SOCl2和t
‑
BuOCl中的至少一种；
[0023]所述回流反应的温度为80～90℃，时间为0.8～1.2h。
[0024]优选的，所述反应产物与苯酚反应的温度为30～35℃，时间为2～4h；
[0025]所述路易斯酸包括AlCl3、SbCl5、FeCl3、ZnCl2和FeBr3中的至少一种；
[0026]再与路易斯酸混合，进行反应的温度为155～165℃，时间为3.5～4.5h。
[0027]优选的，所述保护气为氮气；
[0028]所述第二酸液包括浓盐酸、浓硫酸、磷酸和冰乙酸中的至少一种；
[0029]所述具有式Ⅳ所示结构的化合物和第二酸液的摩尔比为1：9～15；
[0030]所述第二碱性试剂包括氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液和甲醇钠溶液中的至少一种；
[0031]所述缩合反应的温度为35～40℃，时间为9～11h。
[0032]优选的，所述具有式Ⅲ所示结构的化合物溶液中的溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈和N,N
‑
二甲基甲酰胺中的至少一种；
[0033]所述还原剂包括硼酸三甲酯、硼氢化钾、硼氢化钠、氯化钙、氰基硼氢化钠和乙酸硼氢化钠中的至少一种；
[0034]所述具有式Ⅲ所示结构的化合物与还原剂的摩尔比为1：0.25～2；
[0035]所述反应的温度为30～35℃，时间为5～7h。
[0036]优选的，所述保护气为氮气；
[0037]所述第一酸液包括浓盐酸、浓硫酸、磷酸和冰乙酸中的至少一种；
[0038]所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和第一酸液的摩尔比为1：12～18；
[0039]所述亲核取代反应的温度为90～110℃，时间为7～9h；
[0040]所述第一碱性溶剂包括氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液和甲醇钠溶液中的至少一种。
[0041]本专利技术按照
技术介绍
部分所述的匹可硫酸钠的制备方法进行研究时发现，合成匹可硫酸钠中间体时，匹可硫酸钠中间体与起始物料吡啶
‑2‑
甲醛会产生一个的新杂质(4
‑
((4
‑
羟基苯基)(吡啶
‑2‑
基)甲基)
‑2‑
(吡啶
‑2‑
基甲氧基)苯酚)，经结构确证，新杂质的结构如式Ⅰ所示：
[0042][0043]因而，本专利技术请求保护式Ⅰ所示结构的新杂质。
[0044]本专利技术还提供了一种匹可硫酸钠中间体中杂质的制备方法，包括以下步骤：在保护气的条件下，将具有式Ⅱ所示结构的化合物、苯酚和第一酸液混合，进行亲核取代反应，再采用第一碱性试剂中和，纯化后，得到具有式Ⅰ所示结构的杂质。本专利技术制备的具有式Ⅰ所示结构的杂质的收率和纯度均较高。同时，本专利技术提供的制备方法操作简单，可控性强，条件温和，可用于匹可硫酸钠工艺研发、生产等质量标准建立、质量控制环节，为匹可硫酸钠用药安全性提供技术支持。本专利技术可以用于匹可硫酸钠合成中杂质的定性及定量分析等质量研究，从而有助于提高匹可硫酸钠的质量，并为降低匹可硫酸钠的用药风险提供重要的指导意义。
附图说明
[0045]图1为本专利技术实施例1制备的化合物1的质谱图；
[0046]图2为本专利技术实施例1制备的化合物1的核磁共振氢谱图；
[0047]图3为本专利技术实施例1制备的化合物1的核磁共振碳谱图；
[0048]图4为本专利技术实施例1制备的化合物1的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0049]下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所
描述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种匹可硫酸钠中间体中杂质，具有式Ⅰ所示结构：2.一种匹可硫酸钠中间体中杂质的制备方法，包括以下步骤：在保护气的条件下，将具有式Ⅱ所示结构的化合物、苯酚和第一酸液混合，进行亲核取代反应，再采用第一碱性试剂中和，纯化后，得到具有式Ⅰ所示结构的杂质；3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：将具有式Ⅲ所示结构的化合物溶液与还原剂混合，进行反应，再采用酸性试剂中和，纯化后，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅲ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：在保护气的条件下，将具有式Ⅳ所示结构的化合物、吡啶
‑2‑
甲醛和第二酸液混合，进行缩合反应，再采用第二碱性试剂中和，纯化后，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅳ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：在保护气的条件下，将吡啶
‑2‑
甲酸溶液与氯代试剂混合，进行回流反应，得到的反应产物与苯酚反应后，再与路易斯酸混合，进行反应，纯化后，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述保护气为氮气；
所述吡啶
‑2‑
甲酸溶液中的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯和苯中的至少一种；所述氯代试剂包括POCl3、PCl5、SOCl2和t
‑
BuOCl中的至少一种；所述回流反应的温度...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭照珊，羊道波，马明轩，张丽杰，
申请(专利权)人：海南鑫开源医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：