一种比沙可啶的制备方法技术

本发明专利技术提供式Ⅰ所示的制备方法，比沙可啶的制备方法。本发明专利技术为比沙可啶的制备提供了新的方法。比沙可啶的制备提供了新的方法。

【技术实现步骤摘要】
一种比沙可啶的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，主要涉及式Ⅰ所示的比沙可啶的制备方法。

技术介绍

[0002]比沙可啶（Ⅰ）（Bisacodyl）勃林格殷格翰公司原研，用于急、慢便秘和习惯性便秘。

技术实现思路

[0003]本专利技术提供式Ⅰ所示的比沙可啶制备方法。
[0004]本专利技术制备方法，包含以下步骤：（1）在有机溶剂中4,4'-二甲氧基二苯甲酮（II）经还原得到式（III）化合物（2）化合物（III）经卤代得（IV）化合物；（3）化合物（IV）与化合物（V）经傅克烷基化得化合物（VI）；（4）化合物（VI）醚键水解得到化合物（I）其中步骤1优选以下条件：反应溶剂建议为甲醇，乙醇，异丙醇。优选甲醇；反应温度建议为25~75
o
C，优选65~75 oC
。
[0005]步骤2优选以下条件：反应使用溶剂建议为二氯甲烷，氯仿，甲苯。优选氯仿；反应温度建议为50~80
o
C，优选70~80 oC
。
[0006]步骤3优选以下条件：反应溶剂建议为氯仿，四氢呋喃，甲基叔丁基醚。优选四氢呋喃；反应温度建议为25~65
o
C，优选55~65
o
C；步骤4优选以下条件
反应溶剂建议为丙酮，四氢呋喃，甲醇。优选甲醇；反应温度建议为25~65
o
C，优选55~65
o
C；本专利技术为氯雷他定中间体的制备提供了新的方法。
具体实施方式<br/>[0007]以下通过实施例进一步说明本专利技术，但不作为对本专利技术的限制。实施例1：（1）先三口瓶中加入化合物II 30.0 g，加入150 ml甲醇，常温搅拌使体系溶清，溶清后分批加入硼氢化钠9.4 g，升温至70 o
C反应3 h，TLC监控反应完成，冰浴将体系温度降至0~5 o
C，用10 ml纯化水淬灭反应，淬灭完毕后旋干所有溶剂得 33.0 g白色固体即为化合物III粗品。
[0008]（2）取33.0 g化合物III粗品，加入氯仿150 ml，开启搅拌，缓慢滴加氯化亚砜36.0g，加毕后升温至体系回流，TLC监控反应完全后，体系冰浴降温至5~10 o
C加水60ml淬灭反应，淬灭完毕后分液，收集下层有机相，水相用30ml氯仿洗，洗毕后分液收集有机相，无水硫酸钠干燥2h，有机相旋干后得黄色油状物即为化合物IV 26.1g。
[0009]（3）取25.0 g化合物IV，置于三口瓶中，加入125 ml四氢呋喃，加入无水三氯化铝25.2g，搅拌下滴加吡啶8.3 g，滴加完毕后升温至60 o
C反应，TLC监控反应完全后降至0~5 o
C，向体系中加水125 ml，充分搅拌后分液，留存上层有机相。有机相再用2
×
125 ml水洗后用125 ml饱和氯化钠水溶液洗，洗毕后收集所有有机相，旋干黄色固体，粗品用甲基叔丁基醚100ml打浆，打浆完毕2h过滤，收集滤饼置于50
o
C鼓风干燥箱干燥，得23.0 g类白色固体即为化合物VI。
[0010]（4）将20.0 g化合物VI置于三口瓶中，加四氢呋喃100 ml，浓盐酸11 ml，开启加热，升温至60 o
C反应8 h，TLC检测原料点消失，降温至0~5 o
C，用6 mol/L氢氧化钠调PH值至7-8，调毕后旋干体系中的四氢呋喃，旋干后加乙酸乙酯60ml萃取水相，分液后再用2
×
20ml乙酸乙酯洗水相，分液收集所有有机相。有机相再用60 ml饱和食盐水洗，收集有机相，旋干溶剂得黄色固体，固体用乙醇/异丙醚（体积比=1/2）60ml重结晶，抽滤，收集固体置于50 o
C鼓风干燥箱干燥，得白色固体即得为化合物I 18.3g。
[0011]实施例2：（1）先三口瓶中加入化合物II 30.0 g，加入150 ml异丙醇，常温搅拌使体系溶清，溶清后分批加入硼氢化钠9.4 g，升温至70 o
C反应5 h，TLC监控反应完成，冰浴将体系温度降至0~5 o
C，用10 ml纯化水淬灭反应，淬灭完毕后旋干所有溶剂得 31.0 g白色固体即为化合物III粗品。
[0012]（2）取31.0 g化合物III粗品，加入甲苯150 ml，开启搅拌，缓慢滴加氯化亚砜35.0g，加毕后升温至体系回流，TLC监控反应完全后，体系冰浴降温至5~10 o
C加水60ml淬灭反应，淬灭完毕后分液，收集下层有机相，水相用30 ml氯仿洗，洗毕后分液收集有机相，无水硫酸钠干燥2h，有机相旋干后得黄色油状物即为化合物IV 25.0g。
[0013]（3）取25.0 g化合物IV，置于三口瓶中，加入125 ml氯仿，加入无水三氯化铝25.2g，搅拌下滴加吡啶8.3 g，滴加完毕后升温至60 o
C反应，TLC监控反应完全后降至0~5 o
C，向体系中加水125 ml，充分搅拌后分液，留存上层有机相。有机相再用2
×
125 ml水洗后
用125 ml饱和氯化钠水溶液洗，洗毕后收集所有有机相，旋干黄色固体，粗品用甲基叔丁基醚100ml打浆，打浆完毕2h过滤，收集滤饼置于50
o
C鼓风干燥箱干燥，得20.0 g类白色固体即为化合物VI。
[0014]（4）将20.0 g化合物VI置于三口瓶中，加甲醇100 ml，浓盐酸11 ml，开启加热，升温至60 o
C反应8 h，TLC检测原料点消失，降温至0~5 o
C，用6 mol/L氢氧化钠调PH值至7-8，调毕后旋干体系中的四氢呋喃，旋干后加乙酸乙酯60ml萃取水相，分液后再用2
×
20ml乙酸乙酯洗水相，分液收集所有有机相。有机相再用60 ml饱和食盐水洗，收集有机相，旋干溶剂得黄色固体，固体用甲醇/异丙醚（体积比=1/2）60ml重结晶，抽滤，收集固体置于50 o
C鼓风干燥箱干燥，得白色固体即得为化合物I 15.1g。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.比沙可啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）将式II的化合物溶于有机溶剂中，加入硼氢化钠回流反应，得到式III的化合物；2）式III溶解于有机溶剂中，经氯化亚砜卤代得化合物IV；3）式IV溶解于有机溶剂中，与化合物V经傅克烷基化得化合物VI；4）式VI溶解于有机溶剂中，酸性条件下水解得化合物I；。2.根据权利要求1的方法，其步骤1采用的有机溶剂优选甲醇。3.根据权利要求1的方法，其步骤1反应温度优选65~75
oC
。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭佳志，罗米海，王宇杰，
申请(专利权)人：万全万特制药厦门有限公司，
类型：发明
国别省市：