多芳香基取代的甲醇的绿色合成方法技术

本发明专利技术涉及多芳香基取代的甲醇的绿色合成方法，具体地，以多芳香基取代的甲烷为原料，采用碱作为添加剂，在极性非质子性溶剂中，氧化剂的条件下实现多芳香基取代的甲醇的高效合成。本发明专利技术方法，绿色环保，避免了使用昂贵的金属催化剂，具有成本低、反应步骤少、时间短、收率高等优点。收率高等优点。

【技术实现步骤摘要】
多芳香基取代的甲醇的绿色合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体地，涉及多芳香基取代的甲醇的绿色合成方法。

技术介绍

[0002]多芳香基取代的甲醇是很多药物的关键中间体，如2-吡啶基苯基甲基甲醇和(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇是组胺H1受体拮抗剂(如：卡比沙明、多西拉敏、贝他斯汀等)合成中的关键中间体。卡比沙明、多西拉敏、贝他斯汀的化学结构如下：
[0003][0004]目前，关于(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇合成路线主要有以下几种：
[0005]1)E.J.Corey等于1996年在Tetrahedron Letters公开了以(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮为原料，首先与烯丙基醇制备成N-烯丙基(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮，再通过(S)-2-丁基-CBS-恶唑硼烷进行不对称硼氢化反应还原成(S)-(4-氯苯基)-(2-吡啶基)甲醇，其合成路线如下所示。
[0006][0007]2)CN 104774174A公开了以2-吡啶甲醛和对氯苯硼酸为原料，经铑和手性卡宾催化剂催化，缩合得到(S)-(4-氯苯基)-(2-吡啶基)甲醇，其合成路线如下所示。
[0008][0009]3)CN 106831549A公开了将(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮氧化成氮氧化物，然后用N-单磺酰-二芳基手性乙二胺与过渡金属钌、铑或铱的配合物进行不对称氢化，得到(S)-(4-氯苯基)-(2-吡啶基)甲醇，其合成路线如下所示。
[0010][0011]关于2-吡啶基苯基甲基甲醇的合成，主要有：
[0012]1)CN 105001149 A公开了以2-苯甲酰基吡啶为原料，通过与格式试剂甲基溴化镁反应得到2-吡啶基苯基甲基甲醇，其合成路线如下所示。
[0013][0014]2)CN 107056685 A公开了以苯乙酮和2-溴吡啶在正丁基锂条件下反应生成关键中间体2-吡啶基苯基甲基甲醇，其合成路线如下所示。
[0015][0016]上述方法中，多芳香基取代的甲醇的合成步骤繁多，需要低温、金属或贵金属催化剂等苛刻条件，反应速度慢且原子效率低等。因此，需要开发一种反应条件温和环保的多芳香基取代的甲醇的绿色合成方法。

技术实现思路

[0017]本专利技术人提供了一种反应条件温和环保的多芳香基取代的甲醇的绿色合成方法，避免了使用昂贵的金属催化剂，成本低，反应步骤少，时间短，收率高，减少三废排放，且适合于工业化生产。在此基础上完成了本专利技术。
[0018]本专利技术的第一方面，提供一种组胺H1受体拮抗剂中间体及其类似物的合成方法，包括步骤：
[0019][0020](i)在极性非质子溶剂中，在碱和氧化剂的存在下，使式I-1化合物发生氧化反应，得到式I化合物；
[0021]式中，
[0022]R和R
’
相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：H、D、C1-C6烷基；
[0023]各R1和R2独立地选自下组：H、D、卤素、取代或未取代C1-C6烷基；
[0024]m和n各自独立地为0、1、2、3、4或5的整数；
[0025]所述的取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：H、D、卤素、氰基、硝基、砜基、
酯基、磺酸酯、磺酰胺基、酰胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；
[0026]限定条件为，当R不为H时，R和R
’
相同。
[0027]在另一优选例中，步骤(i)中，反应时间为1-90min，优选为2-60min，优选地为3-10min。
[0028]在另一优选例中，所述氧化剂选自下组：氧气、空气、过氧化物。
[0029]在另一优选例中，所述极性非质子溶剂包括氘代极性非质子溶剂和非氘代极性非质子溶剂。
[0030]在另一优选例中，所述极性非质子溶剂选自下组：亚砜类溶剂、氘代亚砜类溶剂、DMF、氘代二甲基甲酰胺、乙腈、氘代乙腈、丙酮、氘代丙酮。
[0031]在另一优选例中，所述极性非质子溶剂选自下组：DMSO、四亚甲基亚砜、DMF、乙腈、DMSO-d6、氘代二甲基甲酰胺、氘代乙腈、丙酮、氘代丙酮。
[0032]在另一优选例中，所述极性非质子溶剂为DMSO或DMSO-d6。
[0033]在另一优选例中，所述碱为无机强碱或有机强碱。
[0034]在另一优选例中，所述碱分批次加入反应中。
[0035]在另一优选例中，所述有机强碱为C1-C6烷基-OM，M为Na、K、Cs等。
[0036]在另一优选例中，所述碱选自下组：叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯或氟化钾。在另一优选例中，式I-1化合物与碱的摩尔比为1:1-10，优选地为1:2-5。
[0037]在另一优选例中，极性非质子溶剂与式I-1化合物的体积摩尔比为100-1:1，优选地为50-10:1。
[0038]在另一优选例中，所述反应的温度范围为15℃-60℃，优选地为25-30℃。
[0039]本专利技术第二方面，提供一种式II化合物的合成方法，包括如下步骤：
[0040][0041](i
’
)在极性非质子溶剂中，碱和氧化剂的作用下，式II-1化合物发生反应，得到式II化合物；
[0042]式中，
[0043]---
为键或无；
[0044]Ar1和Ar2相同或不同，各自独立地为取代或未取代C6-C18芳基或取代或未取代5-18元杂芳基；
[0045]R
A
和R
A
’
相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：H、D、卤素、氰基、硝基、砜基、酯基、磺酸酯、磺酰胺基、酰胺基、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C3-C20环烷基、3-20元杂环基、C6-C18芳基、5-18元杂芳基；
[0046]所述的取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：H、D、卤素、氰基、硝基、砜基、酯基、磺酸酯、磺酰胺基、酰胺基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C3-C20环烷基、3-20元杂环基、C6-C18芳基、5-18元杂芳基；
[0047]限定条件为，当R
A
不为H时，R
A
和R
A
’
相同。
[0048]在另一优选例中，步骤(i
’
)中，反应时间为1-90min，优选为2-60min，优选地为3-10min。
[0049]在另一优选例中，Ar1和Ar2具有实施例中所示的基团。
[0050]在另一优选例中，当
---
为键时，为其中，A环为环戊二烯基。
[0051]在另一优选例中，Ar1和Ar2相同或不同，各自独立地为取代或未取代C6-C14芳基或取代本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组胺H1受体拮抗剂中间体及其类似物的合成方法，其特征在于，包括步骤：(i)在极性非质子溶剂中，在碱和氧化剂的存在下，使式I-1化合物发生氧化反应，得到式I化合物；式中，R和R
’
相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：H、D、C1-C6烷基；各R1和R2独立地选自下组：H、D、卤素、取代或未取代C1-C6烷基；m和n各自独立地为0、1、2、3、4或5的整数；所述的取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：H、D、卤素、氰基、硝基、砜基、酯基、磺酸酯、磺酰胺基、酰胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C12环烷基、3-12元杂环基、C6-C14芳基、5-14元杂芳基；限定条件为，当R不为H时，R和R
’
相同。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂选自下组：氧气、空气、过氧化物。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述极性非质子溶剂包括氘代极性非质子溶剂和非氘代极性非质子溶剂。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱为无机强碱或有机强碱。5.式II化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i
’
)在极性非质子溶剂中，碱和氧化剂的作用下，式II-1化合物发生反应，得到式II化合物；式中，
---
为键或无；Ar1和Ar2相同或不同，各自独立地为取代或未取代C6-C18芳基或取代或未取代5-18元杂芳基；R
A
和R
A
’
相同或不同，各自独立地选自取代或未取代的下组基团：H、D、卤素、氰基、硝基、砜基、酯基、磺酸酯、磺酰胺基、酰胺基、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C3-C20环烷基、3-20元杂环基、C6-C18芳基、5-18元杂芳基；所述的取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：...

【专利技术属性】
技术研发人员：李浩，刘永海，于洋，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：