7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮中有关物质的检测方法技术

本发明专利技术提供了一种7,8

【技术实现步骤摘要】
7,8
‑
二甲氧基
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮中有关物质的检测方法


[0001]本专利技术涉及化学分析
，特别涉及7,8
‑
二甲氧基
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮中有关物质的检测方法。

技术介绍

[0002]盐酸伊伐布雷定(Ivabradine hydrochloride)，化学名为3
‑
[3
‑
[[[(7S)
‑
3,4
‑
二甲氧基二环[4.2.0]辛
‑
1,3,5
‑
三烯
‑7‑
基]甲基]‑
甲基氨基]丙基]‑
7,8
‑
二甲氧基
‑
1,3,4,5
‑
四氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮盐酸盐。盐酸伊伐布雷定其盐酸盐，具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是减缓心率的特性，可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，以及涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭。盐酸伊伐布雷定的化学结构式为：
[0003][0004]伊伐布雷定口服给药后，能迅速和较彻底地吸收，在禁食条件下，一小时后能达到血药峰浓度。在患者体内，伊伐布雷定的血浆蛋白结合率大约为70％，表观分布容积在稳态下接近100L。在推荐给药每次5mg，每日两次的长期给药中，最大血浆浓度为22ng/mL(CV＝29％)，稳态下的平均血浆浓度为10ng/mL(CV＝38％)。在肝脏和消化道内，伊伐布雷定仅通过细胞色素P4503A4发生氧化作用从而被代谢，主要的活性代谢物为N
‑
去甲基化衍生物。伊伐布雷定在血浆中的消除半衰期为2小时(70％～75％of the AUC)，有效半衰期为11小时。总清除率为400mL/min，肾脏消除率为70mL/min。通过大便和小便最终排泄代谢物，在尿液中能找到4％的口服原药。
[0005]盐酸伊伐布雷定合成主要是以7,8
‑
二甲氧基
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮为起始物料，通过3
‑
氯
‑1‑
溴丙烷发生亲核反应生成3
‑
(3
‑
氯丙基)
‑
7,8
‑
二甲氧基
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂
‑2‑
酮，然后再与(1S)
‑
4,5
‑
二甲氧基
‑1‑
[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷在碱性条件下发生缩合生成中间体3
‑
[3
‑
[[[(7S)
‑
3,4
‑
二甲氧基双环[4.2.0]辛
‑
1,3,5
‑
三烯
‑7‑
基]甲基]甲基氨基]丙基]‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
苯并氮杂
‑2‑
酮，最后氢化制备得到盐酸伊伐布雷定。
[0006]作为合成盐酸伊伐布雷定的起始原料，7,8
‑
二甲氧基
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮的生产制备及质量管控具有重要意义。
[0007]现有技术中所报道的7，8
‑
二甲氧基
‑
1，3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮合成路线是：通过反应物3,4
‑
二甲氧基苯乙酸(杂质A)与氨基乙醛缩二甲醇反应，生成中间体N
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
3,4
‑
二甲氧基苯基乙酰胺(杂质B)，然后再通过闭环生成该物料。
[0008]杂质A和杂质B的化学结构式分别为：
[0009][0010]杂质A、杂质B来源于7，8
‑
二甲氧基
‑
1，3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮合成工艺，是合成7，8
‑
二甲氧基
‑
1，3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮中的关键物料及中间体。为了从源头上监控杂质传递、去除情况，确保临床用药的安全有效，有必要对盐酸伊伐布雷定关键物料7，8
‑
二甲氧基
‑
1，3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮中的杂质A、杂质B进行有效的质量控制。
[0011]现有技术中只针对7，8
‑
二甲氧基
‑
1，3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮合成路线进行介绍，如专利US4584293A、CN101607939A、CN102276530A，目前没有针对于7，8
‑
二甲氧基
‑
1，3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮有关物质分析检测方法，因此，为不断提高药品的安全性和有效性，迫切需要建立一种操作简便、灵敏度高、重现性好的盐酸伊伐布雷定关键物料有关物质的定量检测方法。

技术实现思路

[0012]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种7,8
‑
二甲氧基
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮中有关物质的检测方法。本专利技术提供的检测方法能够有效对7,8
‑
二甲氧基
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮中的杂质进行分离，并定量检测出杂质A，且其灵敏度高、重现性好本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.7,8
‑
二甲氧基
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮中有关物质的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：a)将7,8
‑
二甲氧基
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮样品与流动相A混合，得到供试品溶液；b)将杂质A、杂质B与流动相A混合，得到对照品溶液；c)将7,8
‑
二甲氧基
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮样品、对照品贮备液与流动相A混合，得到混合溶液；所述对照品贮备液为杂质A、杂质B与流动相A的混合液；d)将所述供试品溶液、对照品溶液和混合溶液，分别注入高效色谱仪中进行HPLC检测，分别得到上述3种溶液的HPLC色谱图，再根据外标法，获得7,8
‑
二甲氧基
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑3‑
苯并氮杂卓
‑2‑
酮样品中的杂质含量；所述HPLC检测的色谱条件为：采用C18色谱柱，柱温为25～35℃，流动相的流速为0.9～1.1mL/min；以磷酸二氢钾、三乙胺与乙腈的混合液为流动相A，乙腈为流动相B；所述杂质A为3,4
‑
二甲氧基苯乙酸，杂质B为N
‑
(2,2
‑
二甲氧基乙基)
‑
3,4
‑
二甲氧基苯基乙酰胺；所述步骤a)、步骤b)和步骤c)没有顺序限制。2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述HPLC检测中，梯度洗脱程序为：0～40min，流动相A从100％降至75％；40～50min，流动相A为75％；50～52min，流动相A从75％升至100％；52～60min，流动相A为100％。3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏兵，王仕伟，王海霞，
申请(专利权)人：海南鑫开源医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：