生产取代的2-[2-(苯基)乙基氨基]烷酰胺衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及一种以高产率和极高的化学纯度生产以下式(I)的取代的2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生产取代的2
‑
[2
‑
(苯基)乙基氨基]烷酰胺衍生物的方法
[0001]本专利技术涉及一种以高产率和极高的化学纯度生产取代的2
‑
[2
‑
(苯基)乙基氨基]烷酰胺衍生物、特别是2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)
‑
乙基氨基]‑
N,N
‑
二甲基乙酰胺的新方法。
[0002]专利技术背景
[0003]WO 2008/151702中所公开的取代的2
‑
[2
‑
(苯基)乙基氨基]烷酰胺衍生物是钠和/或钙通道调节剂，因此可用于预防、减轻和治疗其中所述机制发挥病理作用的多种病症，例如神经疾病、认知疾病、精神疾病、炎性疾病、泌尿生殖和胃肠道疾病。还记载了这些化合物基本上没有单胺氧化酶(MAO)抑制作用。
[0004]WO 2013/000651中公开了一种作为钠和/或钙通道调节剂高度有效的新类别的氟化芳基烷基氨基羧酰胺衍生物。
[0005]WO 2008/151702在实施例中公开了2
‑
[2
‑
(3
‑
丁氧基苯基)乙基氨基]‑
N,N
‑
二甲基乙酰胺盐酸盐的合成，如以下流程1中所概述：
[0006][0007]流程1
[0008]所公开的方法有许多使其无法以工业水平放大的缺点：
[0009]·
无法于市面购得的起始材料例如3
‑
甲氧基苯基乙基胺，其从市售试剂的制备涉及若干步骤；
[0010]·
中间体是油，因此纯化困难；
[0011]·
使用大量过量的毒性试剂，例如1
‑
溴丁烷和2
‑
氯
‑
N,N
‑
二甲基乙酰胺，其可能具有基因毒性；
[0012]·
使用非标准设备(NaH/DMF为潜在爆炸性化合物，因在反应中产生H2)；
[0013]·
由于使用醚溶剂，其在空气存在下很容易形成过氧化物，因此生产最终盐酸盐的条件不切实际且可能非常危险；
[0014]·
总产率低(约13％)；
[0015]·
终产物的纯度未知。

技术实现思路

[0016]本专利技术涉及一种制备式(I)化合物或其可药用盐的方法：
[0017][0018]其中R是(C3‑
C
10
)烷基或ω
‑
三氟(C3‑
C
10
)烷基；
[0019]R1和R2独立地是氢、羟基、(C1‑
C8)烷氧基、(C1‑
C8)烷硫基、卤素、三氟甲基或2,2,2
‑
三氟乙基；或R1和R2之一在R
‑
O
‑
基团的邻位，且与同一R
‑
O
‑
一起代表基团，其中R0是(C2‑
C9)烷基；
[0020]R3和R4独立地是氢或(C1‑
C6)烷基；或与相邻氮原子一起形成5
‑
6元单环饱和杂环，其任选地含有一个选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
NR7‑
的额外杂原子，其中R7是氢或(C1‑
C6)烷基；
[0021]R5是氢或(C1‑
C6)烷基；
[0022]且其中任选地，基团R、R1、R2、R3、R4和R5，优选R基团中的一个或多个氢原子可被氘原子取代；
[0023]所述方法包括以下步骤：
[0024]i)使式(II)化合物或其盐
[0025][0026]其中R、R1、R2如以上所定义，与式(III)化合物在还原条件下反应：
[0027][0028]其中R3、R4和R5如以上所定义，从而获得如以上所定义的式(I)化合物，和
[0029]ii)任选地将所获得的式(I)化合物成盐。
[0030]优选地，式(II)化合物呈与选自下列的酸的盐的形式：盐酸、苯磺酸、氢溴酸、樟脑磺酸、甲磺酸、乙磺酸、富马酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和2
‑
萘磺酸。
[0031]本专利技术的一个优选方法是用来获得式(I
’
)化合物的前述方法：
[0032][0033]其中R、R1、R2、R3、R4和R5如以上所定义，并且
[0034]式(II)化合物具有以下式(II
’
)：
[0035][0036]在一个具体实施方案中，本专利技术涉及取代的芳基乙基氨基化合物的盐酸盐，其中所述化合物具有式(I)或(I
’
)。
[0037]本专利技术的一个优选方法是用来获得式(I)或(I
’
)化合物的前述方法，其中：
[0038]R是(C4‑
C6)烷基或CD3‑
CD2‑
(C3‑
C4)烷基；
[0039]R1和R2独立地是氢或卤素，优选氟；
[0040]R3和R4独立地是氢或(C1‑
C3)烷基；
[0041]R5是氢或(C1‑
C3)烷基。
[0042]本专利技术的一个最优选的方法是用来获得如以上所定义的式(I)或(I
’
)化合物的前述方法，其中R是正丁基或CD3‑
CD2‑
CH2‑
CH2‑
且R1、R2、R3、R4和R5是氢。
[0043]步骤i)可在催化氢化条件下通过使用选自在惰性载体上的包含至少一种选自Pd、Pt、Ir、Ni和Ru的金属的催化剂、例如钯或铂催化剂的多相催化剂在溶剂中、在9.0至10.5的pH下进行。
[0044]溶剂选自水、醇、醚。
[0045]优选地，催化剂是湿的5％Pt/C(50％H2O)或湿的10％Pd/C(50％H2O)，优选湿的10％Pd/C(50％H2O)。
[0046]该方法在1至4大气压、优选2.5至3.5大气压之间的氢压力下、在0℃至10℃、优选0℃至5℃之间的温度下进行。
[0047]步骤ii)(盐形成)可通过使式(I)或(I
’
)化合物与酸在适当溶剂中反应来进行。优选地，酸选自盐酸、苯磺酸、氢溴酸、樟脑磺酸、甲磺酸、乙磺酸、富马酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和2
‑
萘磺酸。
[0048]最优选地，酸是盐酸。
[0049]适当的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮，优选甲基异丁基酮。
[0050]式(III)化合物可通过水解式(VII)化合物在原位获得：
[0051][0052]其中R3、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备式(I)化合物或其可药用盐的方法:其中R是(C3‑
C
10
)烷基或ω
‑
三氟(C3‑
C
10
)烷基；R1和R2独立地是氢、羟基、(C1‑
C8)烷氧基、(C1‑
C8)烷硫基、卤素、三氟甲基或2,2,2
‑
三氟乙基；或R1和R2之一在R
‑
O
‑
基团的邻位，且与同一R
‑
O
‑
一起代表基团，其中R0是(C2‑
C9)烷基；R3和R4独立地是氢或(C1‑
C6)烷基；或与相邻氮原子一起形成5
‑
6元单环饱和杂环，其任选地含有一个选自
‑
O
‑
、
‑
S
‑
和
‑
NR7‑
的额外杂原子，其中R7是氢或(C1‑
C6)烷基；R5是氢或(C1‑
C6)烷基；且其中任选地，基团R、R1、R2、R3、R4和R5，优选R基团中的一个或多个氢原子可被氘原子取代；所述方法包括以下步骤：i)使式(II)化合物或其盐其中R、R1、R2如以上所定义，与式(III)化合物在还原条件下反应：其中R3、R4和R5如以上所定义，从而获得如以上所定义的式(I)化合物，和ii)任选地将所获得的式(I)化合物成盐。2.根据权利要求1所述的方法，所述方法用来获得式(I
’
)化合物：
其中R、R1、R2、R3、R4和R5如以上所定义，并且所述式(II)化合物具有以下式(II
’
)：3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法用来获得式(I)或(I
’
)化合物，其中R是正丁基或CD3‑
CD2‑
CH2‑
CH2‑
并且R1、R2、R3、R4和R5是氢。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述式(II)化合物呈与选自下列的酸的盐的形式：盐酸、苯磺酸、氢溴酸、樟脑磺酸、甲磺酸、乙磺酸、富马酸、乳酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：W，
申请(专利权)人：纽朗制药公司，
类型：发明
国别省市：