一种重酒石酸间羟胺的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，公开了一种重酒石酸间羟胺的制备方法，包括以下步骤：在碱性条件下，化合物V与化合物IV在金属催化剂和手性配体作用下发生Henry反应，获得化合物III，化合物III通过催化氢化得化合物II，化合物II与L

【技术实现步骤摘要】
一种重酒石酸间羟胺的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种重酒石酸间羟胺的制备方法。

技术介绍

[0002]重酒石酸间羟胺是美国Fresenius Kabi公司研发的一种α肾上腺素受体激动药，主要作用于α受体，适用于休克早期的治疗，防治椎管内阻滞麻醉时发生的急性低血压。
[0003]由于间羟胺存在两个手性碳原子，其存在(R,S)、(S,R)、(R,R)、(S,S)四种立体构型，其中(R,S)为有效构型，(S,R)为其对映异构体，(R,R)和(S,S)为其非对映异构体。
[0004]目前工业上生产重酒石酸间羟胺的方法主要是生物发酵法，其缺点是产量小，成本比较高。也有一些科研人员尝试用手性催化体系还原方法，但其缺点是手性催化剂及配体非常昂贵，生产成本很高，目前仅用于实验室小试阶段。
[0005]专利CN103739504A公开了一种重酒石酸间羟胺的合成方法，通过以金鸡纳生物碱、水合醋酸铜和少量咪唑组成的手性催化剂体系的henry反应，得到占优势的所需立体构型的加成产物后，再用氢气在Pd/C存在下，还原硝基得到间羟胺，间羟胺再与L(+)
‑
酒石酸成盐得到重酒石酸间羟胺。该方法的不足在于：目标产物收率低(7～15％)，放大风险高，不易于实现工业化生产。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种目标产物收率较高的重酒石酸间羟胺的合成方法。
[0007]为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下的技术方案：
[0008]一种重酒石酸间羟胺的制备方法，按如下步骤实现：
[0009][0010]a.在碱性条件下，化合物V与化合物IV在金属催化剂和配体作用下发生henry反应获得化合物III；
[0011]b.化合物III通过催化氢化还原硝基为氨基获得化合物II；
[0012]c.化合物II与L
‑
酒石酸成盐获得重酒石酸间羟胺I；
[0013]其中，步骤a所使用的配体为化合物VI或VII：
[0014][0015]步骤a所述的碱为二异丙基乙基胺，金属催化剂为铜基或钴基催化剂，反应温度为
‑
20～
‑
50℃，其中优选
‑
40～
‑
50℃。
[0016]步骤b的氢气压力为2～4MPa，其中优选3～4MPa；步骤b中Pd/C含水量不高于30％，其中优选含水量不高于20％；反应温度为室温。
[0017]化合物VI和化合物VII的制备方法按如下步骤实现：
[0018][0019]步骤一：化合物IX和化合物VIII溶于有机溶剂I，加入Lewis acid反应，得到化合物VII；
[0020]步骤二：将化合物VII溶于有机溶剂II，加入还原剂，得到化合物VI；
[0021]所述有机溶剂I为乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂、氯仿或酯类和氯仿中的一种或多种，优选乙酸乙酯；
[0022]所述Lewis acid为三氟化硼络合物或对甲苯磺酸；
[0023]所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，其中优选硼氢化钠；
[0024]所述有机溶剂II为甲醇或乙醇等醇类溶剂；
[0025]步骤二的反应温度为
‑
10～0℃。
[0026]有益效果
[0027]与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：
[0028]1.该合成方法避开了酶催化剂的使用，合成反应原料易得；
[0029]2.手性催化剂成本低，容易制备，合成步骤相对较少，手性控制的效率较高，对映选择性高，产率高于25％。
[0030]3.本专利技术反应操作容易控制、安全可靠，能够为后期工业化放大生产奠定基础。
附图说明
[0031]图1为实施例2化合物III正相HPLC图谱；
[0032]图2为实施例3化合物III正相HPLC图谱；
[0033]图3为对比实施例1化合物III正向HPLC图谱。
具体实施方式
[0034]下面对本专利技术的实施例作详细说明，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下实
施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。
[0035]实施例1
[0036]化合物VII的制备：
[0037][0038]于1L乙酸乙酯中，分别加入100g左旋樟脑磺酸、70g 2
‑
氨甲基吡啶和适量的对甲苯磺酸，加装分水器，回流反应，反应完成后降至室温，抽滤得104.2g化合物VII，收率75％。
[0039]化合物VI的制备：
[0040][0041]于100mL甲醇中，分别加入10g化合物VII、0.2g冰醋酸，氮气氛围下降温至
‑
10～
‑
5℃，加入0.4氯化镍，分批加入2.4g硼氢化钠，反应完成后浓缩，以乙酸乙酯/正己烷＝5/1为流动相进行柱层析，得到化合物VI，收率61％。
[0042]实施例2
[0043]化合物III的制备：
[0044][0045]向反应瓶中依次加入1L无水乙醇、16.5g醋酸铜一水合物、26.5g化合物VII，室温下搅拌10min，随后加入100g化合物V，氮气氛围下降温至
‑
40～
‑
50℃，加入615g硝基乙烷、212g二异丙基乙基胺，反应完成后加入1L乙酸乙酯，1M盐酸调pH至3～4，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，干燥后浓缩至干得到化合物III。dr值＝2.25:1，ee值＝95.6％。
[0046]化合物II的制备：
[0047][0048]氢化反应釜中加入上步残余物化合物III、750mL无水甲醇、12g含水10％钯碳，控制压力4MPa，于25～30℃搅拌反应完全，抽滤，滤液于40～45℃减压浓缩去除溶剂，残余物直接进行下一步制备。
[0049]化合物I的制备：
[0050]上步残余物化合物II中加入1.5L无水甲醇，滴加L
‑
酒石酸甲醇溶液，反应液室温搅拌1h，随后降温至0～10℃搅拌30min，抽滤，40～45℃真空干燥，得白色晶体化合物I，ee值为99.9％。总收率(以化合物V计算)26.3％。
[0051]实施例3
[0052]化合物III的制备：
[0053]向反应瓶中依次加入100mL无水乙醇、1.65g醋酸铜一水合物、2.65g化合物VI，室温下搅拌10min，随后加入10g化合物V，氮气氛围下降温至
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40～
‑
50℃，加入61.5g硝基乙烷、21.2g二异丙基乙基胺，反应完成后加入100mL乙酸乙酯，1M盐酸调pH至3～4，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，干燥后浓缩至干得到化合物III。正向HPLC检测，dr值＝2.13:1，ee值＝93.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种重酒石酸间羟胺的制备方法，其特征在于，按如下步骤实现：a.在碱性条件下，化合物V与化合物IV在金属催化剂和配体作用下发生henry反应获得化合物III；b.化合物III通过催化氢化还原硝基为氨基获得化合物II；c.化合物II与L
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酒石酸成盐获得重酒石酸间羟胺I；其中，步骤a所使用的配体为化合物VI或VII：2.根据权利要求1所述的一种重酒石酸间羟胺的制备方法，其特征在于，步骤a所述的碱为二异丙基乙基胺。3.根据权利要求1所述的一种重酒石酸间羟胺的制备方法，其特征在于，步骤a所述的金属催化剂为铜基或钴基催化剂。4.根据权利要求1所述的一种重酒石酸间羟胺的制备方法，其特征在于，步骤a的反应温度为
‑
20～
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50℃，其中优选
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40～
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50℃。5.根据权利要求1所述的一种重酒石酸间羟胺的制备方法，其特征在于，步骤b的氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡卫东，杜宝权，郑江，
申请(专利权)人：北京新领先医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：